本发明专利技术涉及八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物的晶型。本发明专利技术还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
本专利技术属于医药
，涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型，具体涉及(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的晶型及其用途，进一步涉及包含所述晶型的药物组合物。
技术介绍
食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素能够激活调节进食的神经元，明显促进进食，且具有剂量依赖反应；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；andSakurai,T.,etal.,Theneuralcircuitoforexin(hypocretin):Maintainingsleepandwakefulness.NatureReviewNeuroscience,2007,8:171181)。食欲素通过作用于食欲素受体(orexinreceptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，其中OX1受体选择性结合食欲素A，而OX2受体可结合食欲素A和食欲素B(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX1受体和OX2受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX1受体以高密度表达于蓝斑(locuscoeruleus)内，蓝斑为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX2受体以高密度表达于结节乳头核中，结节乳头核为组胺能神经元的起核。OX1受体和OX2受体二者的表达可见于中缝核内，中缝核为血清素能神经元的起核；OX1受体和OX2受体二者的表达也可见于腹侧被盖区中，腹侧被盖区为多巴胺能神经元的起核。此外，OX2受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.etal.,Differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；andTrivedi,P.etal.,DistributionoforexinreceptormRNAintheratbrain.FEBSLett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，涉及与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。药物活性成分的不同固体形式可能具有不同的性质。不同固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。国际申请WO2017088759A1公开了化合物(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮，其具有食欲素受体拮抗活性。但现有技术中并未公开有关该化合物的晶型的研究。专利技术人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，口服生物利用度低，且稳定性差，成药性差，因此需要寻找具有更好成药性的固体形式。
技术实现思路
专利技术人通过大量的实验研究，发现专利申请WO2017088759A1中公开的式(I)所示化合物为混晶，其质量控制难度大，因此不适合成药；而本专利技术所述的式(I)所示化合物的晶型III，该晶型的稳定性好，生物药代动力学性质好，且产品的制备纯度高，即，本专利技术所述晶型III的物理性状、各种性质更利于制剂开发，从而具有更优良的成药性。具体而言，本专利技术涉及式(I)所示化合物的晶型，以及所述晶型或包含所述晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病的药物中的用途。本专利技术所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的晶型，在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型为晶型I。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44°±0.2°,7.78°±0.2°,8.24°±0.2°,12.69°±0.2°,12.95°±0.2°,14.08°±0.2°,14.75°±0.2°,15.03°±0.2°,17.75°±0.2°,19.71°±0.2°,20.12°±0.2°,20.81°±0.2°,21.30°±0.2°,21.89°±0.2°,22.18°±0.2°,23.27°±0.2°,25.49°±0.2°,25.85°±0.2°,26.08°±0.2°,26.60°±0.2°,27.21°±0.2°,27.44°±0.2°,27.70°±0.2°,28.53°±0.2°。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热图包含159.96℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型为晶型III。在一些实施方案中，本专利技术所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.47°±0.2°,8.15°±0.2°,12.92°±0.2°,14.96°±0.2°,17.53°±本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的晶型III，/n
【技术特征摘要】
20191129 CN 201911198476X1.式(I)所示化合物的晶型III，
其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.47°±0.2°,8.15°±0.2°,12.92°±0.2°,14.96°±0.2°,17.53°±0.2°,17.77°±0.2°,20.07°±0.2°,20.46°±0.2°,21.12°±0.2°,21.35°±0.2°,21.78°±0.2°,22.10°±0.2°,23.50°±0.2°,27.41°±0.2°,27.70°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.47°±0.2°,7.86°±0.2°,8.15°±0.2°,12.92°±0.2°,14.00°±0.2°,14.96°±0.2°,15.56°±0.2°,16.36°±0.2°,17.53°±0.2°,17.77°±0.2°,19.15°±0.2°,20.07°±0.2°,20.46°±0.2°,21.12°±0.2°,21.35°±0.2°,21.78°±0.2°,22.10°±0.2°,22.60°±0.2°,23.50°±0.2°,24.64°±0.2°,25.46°±0.2°,26.08°±0.2°,27.41°±0.2°,27.70°±0.2°,28.45°±0.2°,28.90°±0.2°,29.35°±0.2°,30.24°±0.2°,31.06°±0.2°,32.31°±0.2°,33.18°±0.2°,33.69°±0.2°,35.15°±0.2°,37.95°±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.47°±0.2°,7.86°±0.2°,8.15°±0.2°,12.92°±0.2°,14.00°±0.2°,14.96°±0.2°,15.56°±0.2°,16.36°±0.2°,17.53°±0.2°,17.77°±0.2...
【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，许腾飞，梁海平，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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