2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用制造技术

本发明专利技术涉及一系列2，4，7‑三取代嘧啶并吲哚结构化合物，此类化合物能够抑制多种肿瘤细胞生长，特别地，其能够高效抑制乳腺癌、宫颈癌、胃腺癌和肝癌细胞增殖。此外，本发明专利技术的化合物可以在很低的浓度下抑制肿瘤细胞克隆形成，并促进肿瘤细胞凋亡。本发明专利技术还涉及这类化合物的制备方法，及其在肿瘤的标记、诊断、预防和治疗或辅助治疗方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用
本专利技术涉及一种2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制备方法以及在肿瘤的预防和/或治疗中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤为我国十大常见疾病之首，严重威胁人类的生命。其发病率逐年上升，死亡率超过20％。在临床治疗中，手术、放疗及化疗成为治疗肿瘤的基本手段，对肿瘤有一定的治疗效果。但是目前临床应用化疗药物仍存在不良反应大，长期应用易产生耐药性等问题。因此，寻找疗效好、不良反应低，且具有远期疗效的抗癌药物，是目前抗癌药物研究的重要课题。近年来，人们的研发焦点也从传统的细胞毒药物转移到靶向抗肿瘤药物上面。靶向治疗可以针对正常细胞与肿瘤细胞间的差异，高度选择性地靶向到肿瘤位点进而杀死肿瘤细胞。但是，靶向抗肿瘤药物存在适应症较窄、价格昂贵、易产生耐药性等缺点，因此，广谱抗肿瘤药物仍是目前临床抗肿瘤治疗的主流药物。本专利技术涉及的化合物是一种2，4，7-三取代嘧啶并吲哚结构，此化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其是可以高效杀死乳腺癌、宫颈癌、胃腺癌和肝癌细胞。此外，本专利技术的化合物可以在很低的浓度下抑制肿瘤细胞克隆形成，这对于抑制癌症生长具有重要的临床意义。因此，这类化合物在肿瘤的标记、诊断、预防和治疗或辅助治疗具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术主要涉及一种2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制备方法以及在肿瘤的预防和/或治疗中的应用。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术亦提供包含药学上可接受的载体和本专利技术的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的组合物。本专利技术的化合物可用于预防和/或治疗癌症及其相关病症。本专利技术的化合物可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物组合物。本专利技术的化合物可用于杀死肿瘤细胞。本专利技术的化合物可用于抑制肿瘤细胞的克隆形成。本专利技术的化合物可用于促进肿瘤细胞的凋亡。本专利技术的化合物可单独使用、与本专利技术的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。本专利技术的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。附图说明图1化合物XH003对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响具体实施方式I.定义如上面和本专利技术整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：术语“本专利技术化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的结构式I化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、亚甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。在本专利技术化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，选自：/n2-苄基-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(吲哚-3-乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(4-羟基苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(反式-4-羟基环己氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(4-氯-2-甲基苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(4-甲氧苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(3-乙炔苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(4-四氢吡喃氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；/n2-苄基-4-(二甲氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚。/n...

【技术特征摘要】
1.化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，选自：
2-苄基-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(吲哚-3-乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(4-羟基苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(反式-4-羟基环己氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(4-氯-2-甲基苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(4-甲氧苯乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(3-乙炔苯氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(4-四氢吡喃氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚；
2-苄基-4-(二甲氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚。


2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物优选为2-苄基-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-乙氨基)-7-(2-甲基四氮唑-5-基)嘧啶[4，5]并吲哚。


3.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐道华，黄云生，李玉运，谢晓阳，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44