EOC317的晶型及其制备方法与应用技术

本申请涉及化合物N‑{4‑[4‑氨基‑6‑(甲氧基甲基)‑7‑(吗啉‑4‑基甲基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基]‑2‑氟苯基}‑N′‑[2‑氟‑5‑(三氟甲基)苯基]脲或其水合物的多晶型，以及其制备方法，用途和包含多晶型的药物组合物，所述多晶型或药物组合物可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
EOC317的晶型及其制备方法与应用
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及化合物N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲或其水合物的多晶型，以及其制备方法，用途和包含多晶型的药物组合物。
技术介绍
N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(CASNO.:939805-30-8，又叫做EOC317)是具有式I的结构的新型的激酶抑制剂，EOC317可以通过多种作用机理靶向作用于癌细胞，在临床前实验和毒性学实验当中表现良好，具有成为最新一代具有靶向作用的抗癌药物的潜力。目前，尚未有对EOC317化合物晶体形态的公开报道。
技术实现思路
本申请的目的之一在于提供N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲及其水合物的多晶型。本申请制备的三种晶型可以借助其特征X射线粉末衍射(XRPD)图谱、DSC曲线、TGA曲线和傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)等手段进行鉴定并与其它晶型区分。通过对这些晶型的性质研究，发现它们具有良好的稳定性，较低的吸湿性，较好的溶解性质和优良的体内代谢动力学性质，口服给药吸收良好，具有较高的暴露量，半衰期理想，具有较好的开发前景。本申请的另一个目的在于提供包含上述多晶型的药物组合物。本申请的另一个目的在于提供上述多晶型或药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的用途。一方面，本申请提供一种式I所示化合物的晶型A，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在8.3±0.2°，9.6±0.2°和18.1±0.2°的2θ角处显示特征峰。在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A还在选自13.3±0.2°，13.7±0.2°和22.0±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A还在选自11.3±0.2°，19.1±0.2°和19.8±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A还在选自20.8±0.2°，21.2±0.2°和24.1±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A还在选自22.9±0.2°，25.1±0.2°，26.4±0.2°和27.4±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。另一方面，本申请提供一种式I所示化合物的晶型A，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述晶型A在3476±2cm-1，3371±2cm-1，3292±2cm-1和1719±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述晶型A还在选自2871±2cm-1，2806±2cm-1和3104±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述晶型A还在选自1593±2cm-1，1537±2cm-1，1316±2cm-1，1123±2cm-1，849±2cm-1和680±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。在某些实施方式中，所述晶型A为无水晶型。在某些实施方式中，所述晶型A是基本上纯净的。在某些实施方式中，所述晶型A在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约0.8％。在某些实施方式中，所述晶型A在差示扫描量热测试中显示在约205℃有吸热峰。在某些实施方式中，所述晶型A在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.11％。在某些实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图与图1基本上相同。在某些实施方式中，所述晶型A的TGA图谱与图2基本上相同。在某些实施方式中，所述晶型A的DSC图谱与图3基本上相同。在某些实施方式中，所述晶型A的红外光谱图谱与图4基本上相同。另一方面，本申请提供前述的式I所示化合物的晶型A的制备方法。在某些实施方式中，所述方法包括：向式I所示化合物的正溶剂溶液中滴加反溶剂，搅拌至固体析出，得到所述晶型A，其中所述的正溶剂包括醚类、酮类、醇类、酯类溶剂或前述溶剂的混合溶剂，所述的反溶剂包括脂肪烃类、腈类溶剂或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述正溶剂包括Acetone(丙酮)、THF(四氢呋喃)、EtOH(乙醇)、EtOAc(乙酸乙酯)或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述反溶剂包括IPAc(醋酸异丙酯)、ACN(乙腈)、n-heptane(正庚烷)或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，所述方法包括：使式I所示化合物溶解于溶剂中，过滤得到滤液，冷却滤液至固体析出，得到所述晶型A，其中所述溶剂包括酮类、酯类、醚类溶剂或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述溶剂包括MIBK(甲基异丁酮)、IPAc(醋酸异丙酯)或2-MeTHF与MTBE的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述2-MeTHF与MTBE的混合溶剂中2-MeTHF与MTBE的体积比为约(1～3):(3～1)。在某些实施方式中，其中所述冷却滤液包括：使滤液以约0.05-0.5℃/min的降温速度由约50～60℃降温至约0～10℃。在某些实施方式中，所述冷却滤液还包括：若滤液冷却后仍无固体析出，则将滤液放置于约-25℃～-15℃至开始有固体析出，然后将滤液放置于室温下，使溶剂挥发，得到所述晶型A。在某些实施方式中，所述方法包括：使式I所示化合物的正溶剂溶液置于反溶剂的气氛下进行气液渗透析晶，得到所述晶型A，其中所述的正溶剂包括醚类、酮类、酯类溶剂或前述溶剂的混合溶剂，所述的反溶剂包括脂肪烃类、芳香烃类、腈类、醚类溶剂或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述正溶剂包括THF、EtOAc、2-MeTHF、MEK(丁酮)或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，其中所述反溶剂包括Toluene(甲苯)、n-Heptane、CAN、MTBE或前述溶剂的混合溶剂。在某些实施方式中，所述方法包括：使式I所示化合物溶解于溶剂中，室温挥发干燥后得到所述晶型A，其中所述溶剂包括醇类溶剂。在某些实施方式中，其中所述溶剂包括EtOH。...

【技术保护点】
1.式I所示化合物的晶型A，/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的晶型A，



在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在8.3±0.2°，9.6±0.2°和18.1±0.2°的2θ角处显示特征峰。


2.式I所示化合物的晶型A，



在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述晶型A在3476±2cm-1，3371±2cm-1，3292±2cm-1和1719±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。


3.权利要求1-2中任一项所述的式I所示化合物的晶型A的制备方法。


4.含约0.2-0.6摩尔水的式I所示化合物的晶型M，



在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型M在8.1±0.2°，12.0±0.2°和13.5±0.2°的2θ角处有特征峰。


5.权利要求4所述的含约0.2-0.6摩尔水的式I所示化合物的晶型M的制备方法，包括：使式I所示化合物溶解于溶剂中，过滤得到滤液，冷却滤液至固体析出，得到所述晶型M，其中所述溶剂包括醇类溶剂、脂肪族卤代烃或前述溶剂的混合溶剂。


6....

【专利技术属性】
技术研发人员：李合亭，于洪瑞，迪帕克·海格德，邹晓明，
申请(专利权)人：泰州亿腾景昂药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32