一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用技术

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用，对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫‑吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。本发明专利技术制备的仿生纳米载体以二氧化硅纳米粒子为主体，生物相容性好，安全无毒，适用于生物医学领域中。本发明专利技术制备的仿生纳米载体外壳部分作为非生物VEGF亲和试剂，利用化学法制得，原料来源广泛，成本低廉，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用
本专利技术涉及纳米材料技术与生物医用材料领域，具体涉及一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤已成为人类生命和健康的主要威胁之一。尽管科学家们已经开发了不同的治疗策略用于肿瘤治疗，包括手术、放疗和化疗等，但是可能的组织损伤，肿瘤残余和系统性副作用限制了这些方法的应用，使得在临床实现准确和有效的肿瘤治疗成为一个挑战。除了上述有伤害性的策略外，相对安全的饥饿疗法已经吸引了越来越多的关注。肿瘤组织中丰富的血管对营养物质的有效运输和线粒体氧化代谢产生充足的能量，是肿瘤生长、增殖和迁移的关键。血管破坏剂通过靶向肿瘤组织的肿瘤血管内皮细胞，有选择地切断肿瘤血管，完全抑制肿瘤的氧气和营养转移以及最后的能源供应。然而，单一破坏肿瘤血管会大大增加肿瘤缺氧和随后上调的血管内皮生长因子(VEGF)，这可能会刺激血管形成和促进转移。因此，探索一种通过破坏现有肿瘤血管与抗血管生成相结合的增强饥饿疗法来进行协同治疗是非常迫切的。虽然VEGF受体的小分子抑制如剂索拉非尼和VEGF的亲和力试剂，包括抗体，RNA/DNA适配子和多肽，已经开发和应用于肿瘤血管治疗。目前的局限性包括小分子抑制剂系统毒性高，生物亲和试剂稳定性低，容易失活，因此迫切需要探索一个无毒的人工选择。最近，一些研究报道称，由线性和树枝状聚合物形成的无毒的高分子纳米粒子，包含疏水基团，带电基团和低聚糖的衍生物，就会对目标蛋白表现出强烈的亲和力。这可能提供了一个解决上述问题的方案。然而，这些聚合物合成复杂，单独人造纳米颗粒对肿瘤抑制效率不足，仍在肿瘤治疗中面临的挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体，该仿生纳米载体具有核-壳-冠结构，通过破坏现有的肿瘤血管，抑制肿瘤血管生成和肿瘤线粒体功能障碍来提供选择性和有效的肿瘤治疗。这种仿生纳米载体的核心由抗肿瘤药物负载的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)组成，纳米颗粒释放药物后破坏血管系统和肿瘤细胞。疏水性分子和负电性分子外壳作为血管内皮生长因子(VEGF)的人工亲和试剂，可抑制血管生成。靶向性分子-冠的引入以赋予纳米载体以肿瘤靶向特性和刺激响应性，能够在制备抗肿瘤药物中应用，从而进行精确治疗。本专利技术的目的之一是提供一种简单的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，壳的部分作为VEGF的亲和试剂，通过抑制VEGF与受体结合，抑制血管生成。本专利技术通过简单的水解-缩合反应制备了疏水成分和负电性分子共改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，作为VEGF的仿生亲和试剂。基于MSNs的简单表面功能化，疏水成分与负电性分子的比例可以进行自由调节，以实现最佳治疗效果。本专利技术的目的之一是提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，包括以下步骤：(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；(2)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒，然后对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；(3)利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。本专利技术进一步的改进在于，介孔二氧化硅纳米粒子通过以下过程制得：在pH为10-12的碱性水溶液中，添加CTAB和TEOS，搅拌反应1-3h后，得到固体颗粒；将固体颗粒分散在乙醇中，加入水和1,3,5-三甲基苯，在130-150℃水热反应3-5天，得到介孔二氧化硅纳米粒子；其中，碱性水溶液、CTAB与TEOS的比为90-110mL：100-130mg：400-600uL；乙醇、水与1,3,5-三甲基苯的体积比为(2-4)：1：1。本专利技术进一步的改进在于，步骤(1)的具体过程如下：将介孔二氧化硅纳米粒子分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50-70℃，回流7-9小时，获得功能化的纳米颗粒；其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL～5g：1mL；介孔二氧化硅纳米粒子与甲苯的比例为1g：20mL～1g：80mL；硅烷偶联剂为巯基硅烷偶联剂、氨基硅烷偶联剂、环氧硅烷偶联剂与双键硅烷偶联剂中的任意一种及两种的任意组合。本专利技术进一步的改进在于，疏水性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：疏水性分子修饰的纳米颗粒的具体过程如下：将功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子，搅拌均匀后，加入光引发剂，用紫外光照射20-60分钟后，将溶液搅拌10-14h，过滤，洗涤，干燥，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒；其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1～1：10：1。本专利技术进一步的改进在于，疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺或N-叔丁基丁烯酰胺；光引发剂为2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；功能化纳米粒子与疏水性分子的质量比例为1：1～1：20。本专利技术进一步的改进在于，负电性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：将负电性分子前体溶解在氢氧化钠溶液中，然后加入疏水性修饰的纳米颗粒，氮气保护下，30-40℃下搅拌12h，过滤，洗涤，干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒；其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：1～1：10；负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应的具体过程为：将负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶，搅拌5-10天后，加入甲醇以终止反应，过滤，洗涤，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶的质量比为1：1～1：10，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与吡啶的比为90-110mg：40-60mL；吡啶与甲醇的体积比为5：1～1：1。本专利技术进一步的改进在于，负电性分子前体是丙烯酸、苯乙烯磺酸盐、单硫酸N-乙酰氨基葡萄糖或三硫酸N-乙酰氨基葡萄糖。本专利技术进一步的改进在于，步骤(3)具体过程如下：将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；其中搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为20:1～2:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g:200mL～1g：20mL；抗肿瘤药物为康普瑞汀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；/n(2)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒，然后对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；/n(3)利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。/n

【技术特征摘要】
1.一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；
(2)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒，然后对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；
(3)利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。


2.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒子通过以下过程制得：在pH为10-12的碱性水溶液中，添加CTAB和TEOS，搅拌反应1-3h后，得到固体颗粒；将固体颗粒分散在乙醇中，加入水和1,3,5-三甲基苯，在130-150℃水热反应3-5天，得到介孔二氧化硅纳米粒子；其中，碱性水溶液、CTAB与TEOS的比为90-110mL：100-130mg：400-600uL；乙醇、水与1,3,5-三甲基苯的体积比为(2-4)：1：1。


3.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程如下：将介孔二氧化硅纳米粒子分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50-70℃，回流7-9小时，获得功能化的纳米颗粒；
其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL～5g：1mL；介孔二氧化硅纳米粒子与甲苯的比例为1g：20mL～1g：80mL；硅烷偶联剂为巯基硅烷偶联剂、氨基硅烷偶联剂、环氧硅烷偶联剂与双键硅烷偶联剂中的任意一种及两种的任意组合。


4.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，疏水性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：疏水性分子修饰的纳米颗粒的具体过程如下：将功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子，搅拌均匀后，加入光引发剂，用紫外光照射20-60分钟后，将溶液搅拌10-14h，过滤，洗涤，干燥，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒；其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1～1：10：1。


5.根据权利要求4所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺或N-叔丁基丁烯酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鑫，于小倩，于智，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61