一种核酸脂质纳米粒组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种核酸脂质纳米粒组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的核酸脂质纳米粒组合物，包括载药脂质纳米粒和辅料，载药脂质纳米粒与辅料的质量比为(0.1～10):(90～99.9)，载药脂质纳米粒包括核酸类药物和脂质类载体，核酸类药物与脂质类载体的质量比为1:(2～30)，组合物稳定性好，不会因为温度过高而使核酸类药物降解，可常温保存、运输，且可经过多种途径给药，起效快，生物利用率高；可大规模生产，收率高，重现性好。

【技术实现步骤摘要】
一种核酸脂质纳米粒组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种核酸脂质纳米粒组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和应用。
技术介绍
脂质纳米粒(Lipidnanoparticles，LNP)的研究起始于20世纪90年代，是指粒径在50～1000nm、以固态天然或合成的脂质或类脂(如卵磷脂、三酰甘油等)为基质、将药物包裹或夹嵌于脂质或类脂核中所制成的固体胶粒给药系统。近年来在LNP制备工艺、制备材料及表面修饰等方面取得了较大的进展，在抗癌、克服生物屏障、装载生物药及疫苗制备等领域的应用有巨大的潜力。相比于传统的脂质体，LNP具有如下优点：(1)物理稳定性大大提高，解决了脂质体在体内外不稳定、油相对药物溶解度不高以及制备过程存在潜在的毒性物质等问题；(2)采用生理相容耐受性好的脂质或类脂材料为载体，不会发生化学降解；(3)可通过高压乳匀法、微流控法或机械搅拌法进行工业化生产；(4)具有增加药物溶解度、延长药物在体内滞留时间增强药物靶向性及降低毒性，抗肿瘤多药耐药等特点。核酸类药物的发展为多种疾病(包括传染病、肿瘤、糖尿病、心血管疾病、单基因遗传病等)的防治提供了有效的手段，但由于核酸类药物在常温下不稳定性以及给药途径单一等因素限制了大规模临床应用。有鉴于此，开发出一种包载核酸类药物的脂质纳米粒新型给药系统将具有重要的意义。
技术实现思路
专利技术要解决的问题鉴于现有技术存在技术问题，本专利技术提供一种核酸脂质纳米粒组合物，在常温下稳定性好，并可通过多种途径给药。本专利技术还提供包含上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。本专利技术还提供上述药物制剂的制备方法，可大规模生产，收率高，重现性好。本专利技术还提供上述核酸脂质纳米粒组合物，或者包含上述核酸脂质纳米粒的药物制剂，或者根据上述制备方法制备的药物制剂在制备核酸药物中的应用。用于解决问题的方案本专利技术提供一种核酸脂质纳米粒组合物，包括载药脂质纳米粒和辅料，所述载药脂质纳米粒与所述辅料的质量比为(0.1～10):(90～99.9)；其中，所述载药脂质纳米粒包括核酸类药物和脂质类载体，所述核酸类药物与所述脂质类载体的质量比为1:(2～30)；优选地，所述核酸类药物选自DNA、siRNA、miRNA和mRNA中的至少一种；优选地，所述脂质类载体选自阳离子脂质、中性脂质、阴离子脂质、胆固醇和两亲性脂质中的至少一种。优选地，根据本专利技术所述的核酸脂质纳米粒组合物，所述阳离子脂质选自DLin-MC3-DMA、DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、DC-Chol和DOTMA中的至少一种；优选地，所述中性脂质选自DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE、SOPE、反式DOPE和POPG中的至少一种或其经阴离子修饰基团修饰的脂质；更优选地，所述阴离子修饰基团为磷酸基团；优选地，所述阴离子脂质选自磷脂酰丝氨酸、二油酰基磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的至少一种；优选地，所述两亲性脂质选自PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的至少一种；优选地，所述辅料选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、明胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、聚维酮K25、尼泊金丙酯、糖精、硫酸氢钠、氧化锌、赖氨酸、亮氨酸、左旋薄荷脑、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸甲酯、乙酰半胱氨酸、依地酸钠、甘氨酸、甘油、盐酸、硝酸、乙醇、吐温80、吐温20、碳酸钙、氯化钙、羟丙基纤维素和淀粉中的至少一种。本专利技术还提供一种药物制剂，其包括本专利技术所述的核酸脂质纳米粒组合物；优选地，所述药物制剂为干粉或注射剂；优选地，所述吸入剂为干粉；优选地，所述干粉的流体力学直径为0.5～15μm；优选地，在所述干粉中，所述载药脂质纳米粒的流体力学直径为30～800nm。本专利技术还提供一种根据本专利技术所述的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将所述核酸类药物与所述脂质类载体混合制备载药脂质纳米粒，然后加入所述辅料，形成药物制剂。优选地，根据本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：将所述核酸类药物与所述脂质类载体混合制备载药脂质纳米粒溶液，然后加入所述辅料的水溶液，经喷雾干燥形成干粉。优选地，根据本专利技术所述的制备方法，在将所述核酸药物与所述脂质类载体混合时，混合方法选自微流控法、机械搅拌法、高压乳匀法、乳化沉淀法、薄膜水化法、溶剂注入法、挤出法和喷雾法中的一种。优选地，根据本专利技术所述的制备方法，在所述辅料的水溶液中，所述辅料与所述水的质量比为(0.1～10):(90～99.9)。优选地，根据本专利技术所述的制备方法，喷雾干燥选自常温喷雾干燥或冷冻喷雾干燥；进一步优选地，常温喷雾干燥的进风温度为30～120℃，液体速度0.1～20L/h，压缩空气压力0.01～4MPa；进一步优选地，冷冻喷雾干燥的温度为-15℃～-90℃，液体速度0.2～40L/h，压缩空气压力0.01～4MPa。优选地，根据本专利技术所述的制备方法，喷雾干燥的装置选自单流体雾化装置、二流体雾化装置、三流体雾化装置、超声雾化装置和超临界流体雾化装置中的一种。本专利技术还提供根据本专利技术所述的核酸脂质纳米粒组合物，或者根据本专利技术所述的药物制剂，或者由根据本专利技术所述的制备方法制备的药物制剂在制备核酸药物中的应用；优选地，所述核酸药物通过吸入和/或注射的方式施用于对其有需要的个体。专利技术的效果本专利技术提供的核酸脂质纳米粒组合物，稳定性好，不会因为温度过高而使核酸药物降解，可常温保存、运输，且可经过多种途径给药，起效快，生物利用率高。本专利技术提供的药物制剂，可为吸入剂(优选干粉)或注射剂，其中，干粉复溶后粒径变化不大，能够很好地还原了核酸脂质纳米粒结构，基本无核酸药物的泄露；而且，可经肺部入血，起效快，生物利用率高。本专利技术提供的药物制剂的制备方法，可大规模生产，收率高，重现性好，且不会因为温度过高而使核酸药物降解。附图说明图1为实施例13中核酸脂质纳米粒干粉复溶后的TEM图；图2为实施例14中核酸脂质纳米粒干粉复溶前后的TEM图，其中(A)为复溶前的TEM图，(B)为复溶后的TEM图；图3为实施例15中复溶后的核酸脂质纳米粒经肺部进入小鼠体内成像图；图4为实施例15中复溶后的核酸脂质纳米粒经肌肉注射进入小鼠体内成像图。具体实施方式以下将详细说明本专利技术的各种示例性实施例、特征和方面。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，包括载药脂质纳米粒和辅料，所述载药脂质纳米粒与所述辅料的质量比为(0.1～10):(90～99.9)；/n其中，所述载药脂质纳米粒包括核酸类药物和脂质类载体，所述核酸类药物与所述脂质类载体的质量比为1:(2～30)；/n优选地，所述核酸类药物选自DNA、siRNA、miRNA和mRNA中的至少一种；/n优选地，所述脂质类载体选自阳离子脂质、中性脂质、阴离子脂质、胆固醇、两亲性脂质中的至少一种。/n

【技术特征摘要】
1.一种核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，包括载药脂质纳米粒和辅料，所述载药脂质纳米粒与所述辅料的质量比为(0.1～10):(90～99.9)；
其中，所述载药脂质纳米粒包括核酸类药物和脂质类载体，所述核酸类药物与所述脂质类载体的质量比为1:(2～30)；
优选地，所述核酸类药物选自DNA、siRNA、miRNA和mRNA中的至少一种；
优选地，所述脂质类载体选自阳离子脂质、中性脂质、阴离子脂质、胆固醇、两亲性脂质中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，所述阳离子脂质选自DLin-MC3-DMA、DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、DC-Chol和DOTMA中的至少一种；
优选地，所述中性脂质选自DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE、SOPE、反式DOPE和POPG中的至少一种或其经阴离子修饰基团修饰的脂质；更优选地，所述阴离子修饰基团为磷酸基团；
优选地，所述阴离子脂质选自磷脂酰丝氨酸、二油酰基磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的至少一种；
优选地，所述两亲性脂质选自PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的至少一种；
优选地，所述辅料选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、明胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、卵磷脂、大豆卵磷脂、聚维酮K25、尼泊金丙酯、糖精、硫酸氢钠、氧化锌、赖氨酸、亮氨酸、左旋薄荷脑、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸甲酯、乙酰半胱氨酸、依地酸钠、甘氨酸、甘油、盐酸、硝酸、乙醇、吐温80、吐温20、碳酸钙、氯化钙、羟丙基纤维素和淀粉中的至少一种。


3.一种药物制剂，其包括根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙振华，黄珂，李英文，赵亮，高银佳，刘羽平，
申请(专利权)人：江苏普瑞康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32