本发明专利技术涉及至少在15℃到40℃的温度范围内稳定在凝胶状态的药物组合物，其包含至少一种用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化的水相，包含被包覆在室温下为固体脂质壳体内的室温下为液体或半液体的脂质核心的脂质纳米胶囊，所述凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗/预防感染的凝胶型药物组合物本专利技术涉及适用于局部施用并且持续时间受控的含有例如抗生素的活性成分的新型药物组合物，以及相应的医药器件。还涉及其用于治疗或预防感染，特别是细菌感染，特别是骨关节细菌感染的医疗用途。迄今为止，抗生素仍然是治疗细菌感染的最广泛使用的活性成分。然而，在某些情况下，其实施仍未被证明是完全令人满意的，特别是在疗效、作用范围和生物利用度方面。另外，抗生素通常以口服或肠胃外方式递送给患者。然而，在特定局部细菌感染的情况下，考虑到在感染部位缺乏最佳扩散，这种施用模式可能不够有效。特别是，这种困难与影响骨、关节的感染或者在植入医药器件(如植入物或假体)处发生的感染相关，对于这些感染，通常必须实施额外的手术来清除感染。因此，开发用于施用活性成分以治疗感染，特别是细菌感染的盖仑制剂是特别有意义的，这种制剂在药代动力学和药效性性质以及靶向性方面更有效。从FR3017294中已知在脂质纳米胶囊中输送抗生素如达托霉素、万古霉素和利福平等。从生物利用度的方面来看，这种盖仑形式证明是特别有利的，因此可以使用较少剂量的抗生素得到至少与其他形式相同的疗效。然而，这些脂质纳米胶囊仅耐受低水平的抗生素负载，即，低于50mg/ml悬浮液的水平。事实上，超过一定浓度的抗生素，后者的表面活性剂特性会干扰颗粒的形成。而且，这些纳米胶囊不能随时间调节活性成分的释放曲线。更常见的是，释放是快速和/或非线性的。最后，这些纳米胶囊的施用基本上推荐以肠胃外方式进行。因此，仍然难以局部靶向细菌感染，如骨-关节型细菌感染。然而，骨-关节感染是影响骨和/或关节的严重病状。它们可在败血症之后自行发生，例如在深度创伤或开放性骨折之后，或者构成手术并发症，例如植入物、假体、钢板或螺钉的放置，其通常被称为异物(或植入医疗器件)感染。因此迄今仍难以治疗这些骨-关节感染，尤其是在关节假体感染的情况下，因为细菌也会与植入物材料结合，使得抗生素失效并需要手术来控制或清除感染。还应强调的是，骨-关节感染的治疗对患者来说尤其困难，因为抗生素治疗繁重和持续时间长，而且往往需要进行适当的预先手术以控制或清除感染，术后通常需要一段时间康复。本专利技术的具体目的在于提供一种用于抗生素的新型盖仑形式，使得能够克服上述缺点。具体地，本专利技术提供了一种药物组合物，其可有效地局部递送有效量的至少一种治疗活性剂，特别是抗生素，特别是在细菌感染部位直接递送。本专利技术的具体目的在于提供一种药物组合物，其适用于靶向施用至少一种治疗活性剂，特别是抗生素以治疗影响骨、关节或者在植入医疗器件如植入物或假体处发生的细菌感染。具体地，本专利技术提供了一种有效地局部治疗细菌骨-关节感染的药物组合物。本专利技术的目的还在于提供一种有效的药物组合物，其用于以受控方式，特别是长期地递送所含的活性成分，从而使药物尽可能有效并且具有延长的作用时间。因此，本专利技术主要涉及一种药物组合物，其至少在15℃至40℃的温度下呈稳定的凝胶状态，该药物组合物至少包含：-用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化的水相，-脂质纳米胶囊，其包含室温下为液体或半液体的脂质核心，该脂质核心被包覆在室温下为固体的脂质壳体中，该凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。具体地，所述亲水性聚合胶凝剂选自粘度高于1500mPa.s的C1-C2羧烷基纤维素、由聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)组成的三嵌段共聚物、由聚(乙二醇)和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的三嵌段共聚物及其混合物。更具体地，由聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)组成的三嵌段共聚物可为热敏感性的，并且显示介于15℃和40℃之间的低临界溶解温度(LCST)，由聚(乙二醇)和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的三嵌段共聚物可为热敏感性的，并且显示介于15℃和40℃之间的低临界溶解温度(LCST)。令人惊讶的是，专利技术人由此观察到，在根据本专利技术的凝胶化的水相中的特定脂质纳米胶囊制剂中包含至少一种抗生素并且所述凝胶化的水相自身载有抗生素被证实是特别有利的。与所有预期相反，在凝胶化的水相中的载有抗生素的纳米胶囊的包装一方面不会损害药物组合物储存期间纳米胶囊的完整性或所述纳米胶囊中所含抗生素的体内释放。还发现根据本专利技术的药物组合物适用于局部施用，因此可接近甚至接触器官或体内植入物。这对于预防和/或治疗骨-关节感染特别有用。就其粘度而言，其可以很容易地取得并施加到感染或可能感染的部位，或将要或已经接触该部位的专用植入物。根据本专利技术的药物组合物适用于仅用常规脂质纳米胶囊无法达到的大抗生素量的制剂。它还允许抗生素的受控释放，特别是长时间释放，因为它以两种不同的方式输送一种或多种抗生素，一种直接在凝胶化的水相中输送，另一种以在凝胶化的水相中的胶囊形式输送。这对于例如骨-关节感染的内部感染的治疗和/或预防是特别有用的。不必在短时间内反复施用以确保抗生素的疗效。具体地，根据本专利技术的组合物能够在至少14天的时间内恒定释放活性成分。在14天时间之后，抗生素浓度仍然保持很高，比通常源自这些感染的细菌的最低抑制浓度(MIC)高50至100倍。本专利技术还涉及一种内置医疗器件，其用于在体内处理和/或在体内植入并载有至少一种根据本专利技术定义的药物组合物，其用于治疗或预防感染，特别是细菌感染，特别是影响关节、骨或在植入的医疗器件处发生的骨-关节感染。所考虑的这种医疗器件可直接是用于永久性或非永久性植入体内的植入型器件，也可以是用于设为与内部器官或植入物暂时接触的敷料、压片或纱布，来治疗或预防细菌感染。本专利技术还涉及根据本专利技术所定义的药物组合物或根据本专利技术所定义的内置医疗器件，其用于在感染(特别是细菌感染，优选影响关节或骨或在植入医疗器件处发生的骨-关节感染)处或在可能经历这种感染(特别是细菌感染，优选骨-关节感染)处靶向、局部和长期地递送抗生素。本专利技术还涉及根据本专利技术所定义的药物组合物或根据本专利技术所定义的内置医疗器件用于在感染(特别是细菌感染，优选影响关节或骨或在植入医疗器件处发生的骨-关节感染)处或在可能经历这种感染(特别是细菌感染，优选骨-关节感染)处靶向、局部和长期地递送抗生素的用途。附图图1表示在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)兔骨髓炎模型中使用单剂量200mg根据本专利技术的组合物治疗4天后测量的达托霉素浓度。图2表示在MRSA兔骨-关节感染的实验模型中，与静脉内施用(IV)4天其他抗生素相比，在用单剂量200mg的根据本专利技术的组合物治疗4天后，骨处的细菌载量(Δlog10CFU/g组织)的测定结果(*p<0.05，相比于对照组和其他抗生素：LZD：利奈唑胺，DPT：达托霉素，VAN：万古霉素，CPT：头孢洛林)。图3表示在MRSA兔骨-关节感染的实验模型中，与静脉内施用(IV)4天其他抗生素相比，在用单剂量200mg的根据本专利技术的组合物治疗4天后，骨髓中的细菌载量(Δlog10CFU/g组织)的测定结果(*p<0.05本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合物，其至少在15℃至40℃的温度范围内稳定在凝胶状态，其至少包含：/n-水相，其用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化，/n-脂质纳米胶囊，其包含室温下为液体或半液体的脂质核心，所述脂质核心被包覆在室温下为固体的脂质壳体中，所述凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190108 EP 19305019.21.药物组合物，其至少在15℃至40℃的温度范围内稳定在凝胶状态，其至少包含：
-水相，其用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化，
-脂质纳米胶囊，其包含室温下为液体或半液体的脂质核心，所述脂质核心被包覆在室温下为固体的脂质壳体中，所述凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在15℃至40℃的温度范围内，所述组合物的粘度大于10Pa.s，优选在10Pa.s和10,000Pa.s之间，更优选在50Pa.s和1000Pa.s之间。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述聚合亲水性聚合胶凝剂选自粘度大于1500mPa.s的C1-C2羧烷基纤维素、由聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)组成的三嵌段共聚物、由聚(乙二醇)和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的三嵌段共聚物及其混合物，特别是为热敏感性的并且具有介于15℃至40℃之间低临界溶解温度(LCST)的由聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)组成的三嵌段共聚物，以及特别是为热敏感性的并且具有介于15℃至40℃之间低临界溶解温度(LCST)的由聚(乙二醇)和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的三嵌段共聚物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性聚合胶凝剂选自粘度大于1500mPa.s，优选介于1500mPa.s和4500mPa.s之间的C1-C2羧甲基纤维素，和/或具有介于15℃至40℃之间低临界溶解温度(LCST)的聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)三嵌段共聚物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性聚合胶凝剂相对于所述凝胶化的水相的重量以1wt％至30wt％之间，优选2wt％至25wt％之间的量存在。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在所述凝胶化的水相还包含至少一种多元醇，优选选自山梨醇、甘露醇、卫矛醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、倭勒米糖醇及其混合物，更优选山梨醇、甘露醇或麦芽糖醇及其混合物，甚至更优选山梨醇。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述多元醇相对于所述组合物的总重以1wt％至30wt％之间，优选2wt％至20wt％之间的量存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗生素选自脂肽、糖肽或脂糖肽、多肽、利福霉素、青霉素、头孢菌素、培南类、大环内酯类及相关物质、氨基糖苷类、喹诺酮类及其氟化衍生物、磺酰胺类或磺...
【专利技术属性】
技术研发人员：O迈耶，A雷加尔，
申请(专利权)人：阿特兰格拉姆，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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