一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。本发明专利技术的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物I与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应得到化合物II即可。本发明专利技术的合成方法所用原料廉价易得，不存在三氟乙酰中间体，中间体和最终产品纯度有显著提高，总收率高。总收率高。总收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体


[0001]本专利技术涉及一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙是由美国Cougar生物制药和强生共同开发的一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶的不可逆抑制剂，临床上用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。
[0003]在对醋酸阿比特龙合成工艺研究过程中发现，原研专利US5604213中，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，首先在大位阻有机碱2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下和三氟甲磺酸酐反应生成17位活化的三氟甲磺酸乙烯酯中间体，这一中间体在三苯基膦二氯化钯和碳酸钠的催化下和二乙基-3-吡啶硼烷发生铃木偶联反应生成醋酸阿比特龙，总收率48.72％，纯度未见报道。该条路线中主要存在的问题是第一步使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，反应纯度低，有少量原料剩余，会产生近10％的消除产物，后处理需经柱色谱纯化、己烷重结晶投入下一步反应。第二步反应需经短硅胶柱、柱色谱纯化、己烷重结晶。
[0004]原研路线如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物II的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物I与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应得到化合物II即可；其中，R为苯基或卤素取代的苯基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的取代为单取代；和/或，在所述的酯化反应中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，在所述的酯化反应中，所述的溶剂与化合物I的体积摩尔比为5.0L/mol～10.0L/mol；和/或，在所述的酯化反应中，所述的碱为无机碱；和/或，在所述的酯化反应中，所述的碱与化合物I的摩尔比值为1.5～3.0；和/或，在所述的酯化反应中，所述的三氟甲磺酸酐与化合物I的摩尔比值为1.0～2.0；和/或，在所述的酯化反应中，所述的酯化反应在保护气体的氛围下进行；和/或，在所述的酯化反应中，所述的酯化反应的反应温度为-10℃～0℃。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的R为苯基、和/或，在所述的酯化反应中，所述的溶剂为二氯甲烷；和/或，在所述的酯化反应中，所述的无机碱为碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；和/或，在所述的酯化反应中，所述的保护气体为氮气和/或氦气。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其还进一步包括下述步骤：在溶剂中，在催化剂的存在下，将去氢表雄酮与进行如下所示的取代反应得到所述的化合物I即可；
5.一种化合物III的合成方法，其特征在于，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱和钯类催化剂的存在下，将化合物II与二乙基-3-吡啶硼烷进行如下所示的偶联反应得到化合物III即可；其中，R的定义如权利要求1～3任一项所述。6.如权利要求5所述的化合物III的合成方法，其特征在于，所述的化合物III的合成方法还包括如下步骤：按照如权利要求1～4任一项所述的化合物II的合成方法，得到所述的化合物II即可；和/或，在所述的偶联反应中，所述的溶剂为醚类溶剂和水的混合溶剂；所述的醚类溶剂与水的体积比值优选为1.0～10.0；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；和/或，在所述的偶联反应中，所述的溶剂与化合物II的体积摩尔比为6.0L/mol～12.0L/mol；和/或，在所述的偶联反应中，所述的碱为碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；和/或，在所述的偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：高杰，陈梦婷，蒋澄宇，顾向忠，郭晔堃，钟静芬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：