一种苯磷硫胺有关物质、其制备方法、用途及检测方法技术

本发明专利技术公开了一种苯磷硫胺有关物质、其制备方法、用途及检测方法，该苯磷硫胺有关物质为化合物H，结构如下所示，本发明专利技术提供的制备方法简单，可制备出纯度符合要求的化合物H，并且在本发明专利技术中还提供了该苯磷硫胺有关物质的检测方法。高纯度的化合物H可以作为苯磷硫胺对照品或标准品，有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种苯磷硫胺有关物质、其制备方法、用途及检测方法
本专利技术涉及一种药物杂质、制备方法、用途及检测方法，具体为一种苯磷硫胺有关物质、其制备方法、用途及检测方法。
技术介绍
苯磷硫胺由日本Akira研发，是一种合成的维生素B1衍生物，主要用于多发性神经炎、周围神经炎、中枢神经损伤、心肌炎、营养和消化不良的辅助治疗。苯磷硫胺可以增加正常低活性酶(转酮醇酶)的活性，并且在高血糖状态下减少两种代谢物的累积所导致的糖尿病微血管损伤的病理学损伤，因此可减轻高血糖引起的内皮细胞氧化损伤。近年来，复旦大学附属中山医院神经内科副主任钟春玖教授带领科研组成员，在老年性痴呆发病机制、致病因素和治疗等相关研究中，首次发现苯磷硫胺对治疗老年性痴呆有作用。该研究论文已发表在国际权威学术期刊《Brain》上，并获得国家专利技术专利授权。随着苯磷硫胺在全世界各地的广泛上市，需求量日益增大。苯磷硫胺的结构式如下所示：对原料药进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。苯磷硫胺合成过程中的起始原料、中间体、副产物及降解产物等均可能成为残留在终产品中的杂质，进而影响产品质量。目前对苯磷硫胺有关物质的研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种苯磷硫胺有关物质，对该有关物质的研究有助于更好的控制苯磷硫胺的质量，提高药品的安全性；本专利技术的另一个目的是提供该苯磷硫胺有关物质的制备方法和检测方法；本专利技术还有一个目的是公开该苯磷硫胺有关物质在标准品和对照品中的用途。技术方案：本专利技术所述的苯磷硫胺有关物质，它为化合物H，结构如下所示：所述的苯磷硫胺有关物质的制备方法，包括以下步骤：(1)将磷酸硫胺在碱性环境下与苯甲酰氯反应生产中间体V；(2)中间体V在酸性环境下与水反应得到化合物H，所述的苯磷硫胺有关物质。在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中碱性环境所加碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中的反应溶剂为水。在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中酸性环境所加酸性试剂为盐酸或醋酸。在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中的反应溶剂为水。所述的苯磷硫胺有关物质在苯磷硫胺有关物质的标准品或对照品中的用途。所述苯磷硫胺有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法分离测定苯磷硫胺和化合物H，具体包括以下步骤：色谱条件设置：以氨基键合硅胶为色谱柱填充物，以含磷酸的乙酸铵溶液与乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；溶液配制：采用流动相A溶解苯磷硫胺和化合物H，配制成浓度为0.5～1mg/ml的溶液；检测：取配制的苯磷硫胺溶液和化合物H注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，结果显示两者分离。所述的检测方法，流动相A是以3mmol/L乙酸铵溶液：乙腈＝70：30的混合溶液，其中，乙酸铵溶液含体积百分比为0.3％的磷酸。在一些实施方案中，所述的检测方法，梯度洗脱程序如下：有益效果：本专利技术对苯磷硫胺合成过程中产生的有关物质进行了研究，通过上述制备方法制备出了化合物H，以作为苯磷硫胺原料药质量研究中的杂质对照品。本专利技术还提供了一种分离测定苯磷硫胺与化合物H的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出原料药中是否含有化合物H，为定性定量检测苯磷硫胺原料药提供新的选择。具体实施方式实施例1取10.0g磷酸硫胺加入反应瓶，加入纯化水52.6ml，搅拌，降温到0～5℃，滴入30％氢氧化钠溶液，调节PH＝9～10，保持温度0～5℃滴入苯甲酰氯4.39g，滴完后保温1小时，加入二氯甲烷35ml，萃取2次，合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到油状物过硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝1:8冲洗，得中间体V6.1g取6.1g中间体V加入反应瓶，加入纯化水50ml，搅拌，升温到60-70℃，滴入盐酸溶液，调节PH＝1～2，保持温度60～70℃保温3小时，加入二氯甲烷100ml，萃取2次，合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到油状物过硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝1:9冲洗，得化合物H4.4g，HPLC纯度：98.99％。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(m,5H),4.52(m,1H),3.88(m,2H),2.28(s,3H),1.91(m,2H).MS:317[M-H]-实施例2仪器：ThermoUltimate3000-DAD高效液相色谱仪色谱柱：WatersAmide3.5μm，4.6×250mm流动相A：3mmol/L乙酸铵溶液(含0.3％(V/V)磷酸)：乙腈＝70：30流动相B：乙腈检测波长：244nm柱温：30℃流速：0.8ml/min进样体积：10μl按下表程序进行梯度洗脱：取上述实例制备的化合物H适量，精密称定，加入流动相A溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液作为定位溶液。取苯磷硫胺适量，加入化合物H定位溶液，制成每1ml中含苯磷硫胺约1mg，含化合物H约0.5ug的溶液，作为系统适用性溶液。称取苯磷硫胺适量，用流动相A溶解并稀释制成1mg/ml的溶液作为供试品溶液。测定：化合物H定位溶液，系统适用性溶液，苯磷硫胺供试品溶液各10ul分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现化合物H和苯磷硫胺的良好分离，苯磷硫胺在21.098min出峰，化合物H在9.010min出峰。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯磷硫胺有关物质，其特征在于，它为化合物H，结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯磷硫胺有关物质，其特征在于，它为化合物H，结构如下所示：





2.一种权利要求1所述的苯磷硫胺有关物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



(1)将磷酸硫胺在碱性环境下与苯甲酰氯反应生产中间体V；
(2)中间体V在酸性环境下与水反应得到化合物H，即所述的苯磷硫胺有关物质。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱性环境所加碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应溶剂为水。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中酸性环境所加酸性试剂为盐酸或醋酸。


6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应溶剂为水。


7.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘天龙，陈怡，兰爱虎，林峰，罗林，
申请(专利权)人：南京友杰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32