一种巴洛沙韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包含如下步骤，其中，R1选自C1

【技术实现步骤摘要】
一种巴洛沙韦中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，具体为一种巴洛沙韦的中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]流感是由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病。巴洛沙韦(式1)是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶，与这些药物相比，巴洛沙韦靶向病毒复制周期的更早阶段，这是近20年以来，FDA批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药。
[0003][0004]巴洛沙韦(式1)由式2和式3两个片段合成而来。其中式2所示的手性化合物是合成巴洛沙韦的一个关键片段，已经公开报道的式2的合成方法主要有：
[0005](1)河井真等人在WO2016175224专利中第一次公开了相应的合成方法。以内酰胺4为起始原料，化合物4上保护基后DIBAL还原得到6，然后6甲醚化得到化合物7。化合物羧酸8成乙酯得到9，9与Boc保护的肼反应转换成10，10在酸性下脱Boc得到化合物11。化合物11与化合物7在氯化锡的存在下偶联反应得到化合物12，12脱保护和关环得到外消旋化合物13。化合物13与呋喃酸反应并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路线长，总产率低，同时多步低温反应，不利于生产放大和商业化生产。
[0006][0007](2)芝原摄也等人在WO2017221869中公布了巴洛沙韦的第二代路线。化合物15与缩醛16发生取代反应，得到17，然后水解得到18。化合物羧酸8成甲酯得到19，19与单Boc保护后的肼反应转换成20，20与18氨解反应得到21，然后21在酸性下脱Boc以及缩醛脱保护并关环得到外消旋化合物13。化合物13与呋喃酸反应并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路线长，原子利用率低，总产率低，也不利于生产放大。
[0008][0009](3)冈本和也等人在WO2019070059专利中公布了巴洛沙韦的第三代路线。这条路线以Boc保护后的L
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丝氨酸(化合物22)为起始原料，与缩醛16取代后羧基甲酯化，然后Boc脱保护后得到化合物25；化合物8通过脱苄及取代两步反应得到26，26与Boc保护后的肼反应转换成27，27甲酯水解得到羧酸化合物28。28与25缩合后，在酸性下脱Boc以及缩醛脱保护并关环得到化合物30，30水解成羧酸得31，化合物31在光照及催化剂存在下脱羧得到2B。本路线避免了拆分步骤，而且在路线的前面就将苄基换成了正己基，更为科学合理。但是，路线较长，总产率非常低。同时最后一步脱羧需要用到昂贵的催化剂以及在光催化进行反应，也不利于生产放大和商业化生产。
[0010]
技术实现思路

[0011]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种巴洛沙韦的中间体的制备方法，该方法步骤简洁，反应效率高，适合工业生产。
[0012]技术方案：本专利技术所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，包含如下步骤：
[0013][0014]R1选自C1
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C4烷基，优选甲基、乙基；
[0015](1)化合物20或者化合物27在碱性条件下与氨基乙醇发生取代反应得到化合物32A或32B；
[0016](2)化合物32A或者32B在酸性下脱Boc保护基并在溴乙醛参与下分子内关环得到化合物33A或33B；
[0017](3)化合物33A或者33B在碱性下发生取代反应得到化合物13或13B；
[0018](4)化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；
[0019](5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。
[0020]巴洛沙韦中间体，其为化合物32A或者32B，结构式如下所示：
[0021][0022]巴洛沙韦中间体，其为化合物33A或者33B，结构式如下所示：
[0023][0024]所述的制备方法，化合物20或化合物27由以下步骤制得：
[0025][0026](a)化合物8成酯得到19，化合物19与Boc保护的肼反应转换成化合物20；
[0027]或(b)化合物8通过脱苄及取代两步反应得到26，化合物26与Boc保护的肼反应转换成化合物27。
[0028]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中碱性条件所加碱选自TEA、DIPEA、DBU中的一种或者几种，优选DBU。
[0029]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或者几种，优选四氢呋喃。
[0030]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中所用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸中的一种或者几种，优选甲磺酸。
[0031]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或者几种，优选乙腈。
[0032]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(3)中所用的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或者几种，优选碳酸钾；
[0033]在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(3)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或者几种，优选丙酮。
[0034]有益效果：与现有的技术相比，本专利技术提供的制备方法具有反应条件温和，后处理简单，可以规模化生产等优点。
具体实施方式
[0035]实施例1
[0036]化合物32A、32B的制备
[0037]干燥的反应瓶中加入40g化合物20，然后加入四氢呋喃120mL。搅拌后，加入DBU 3.5g，再加入乙醇胺30g。升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤一次，然后用1NHCl洗涤一次。将得到的有机相浓缩后得到化合物32A 30.2g，产率：70.1％。
[0038]干燥的反应瓶中加入40g化合物27，然后加入四氢呋喃120mL。搅拌后，加入DBU 3.5g，再加入乙醇胺30g。升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤一次，然后用1NHCl洗涤一次。将得到的有机相浓缩后得到化合物32B 28.3g，产率：65.6％。
[0039]实施例2
[0040]化合物33A、33B的制备
[0041]干燥的反应瓶中加入15g化合物32A和乙腈300mL。然后加入水30mL，甲磺酸6.0g。加热升温至60℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用8％的碳酸氢钠水溶液洗涤。最后将得到的有机相浓缩后得到化合物33A 11.2g，产率：73.6％。
[0042]干燥的反应瓶中加入15g化合物32B和乙腈300mL。然后加入水30mL，甲磺酸6.0g。加热升温至60℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用8％的碳酸氢钠水溶液洗涤。最后将得到的有机相浓缩后得到化合物33B 10.1g，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：R1选自C1
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C4烷基，优选甲基、乙基；(1)化合物20或者化合物27在碱性条件下与氨基乙醇发生取代反应得到化合物32A或32B；(2)化合物32A或者32B在酸性下脱Boc保护基并在溴乙醛参与下分子内关环得到化合物33A或33B；(3)化合物33A或者33B在碱性下发生取代反应得到化合物13或13B；(4)化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；(5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。2.一种巴洛沙韦中间体，其特征在于，其为化合物32A或者32B，结构式如下所示：3.一种巴洛沙韦中间体，其特征在于，其为化合物33A或者33B，结构式如下所示：4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物20或化合物27由以下步骤制得：
(a)化合物8成酯得到19，化合物19与Boc保护的肼反...

【专利技术属性】
技术研发人员：付明伟，肖雅，
申请(专利权)人：南京友杰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：