MAP4K4抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含吡咯并嘧啶的化合物，这些化合物可用作丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)的抑制剂。本发明专利技术还涉及这些包含吡咯并嘧啶的化合物例如在治疗方法中的用途。还提供了用于产生本发明专利技术的化合物的方法以及这些化合物的使用方法。特别地，本发明专利技术涉及式(I)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MAP4K4抑制剂
本专利技术涉及可用作丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)抑制剂的化合物。本专利技术还涉及这些化合物例如在治疗方法中的用途。还提供了用于产生本专利技术的化合物的方法以及这些化合物的使用方法。特别地，本专利技术涉及式(I)的化合物。
技术介绍
心脏病仍然是全世界范围内死亡和残疾的单一最常见原因，并且预计会随着人口老龄化而增加，因此其社会经济负担在可预见的未来都会增加。心肌细胞死亡是急性缺血性损伤还有慢性心力衰竭的重要组成部分。在临床前模型中，对心脏细胞死亡的分子学和遗传学剖析表明其中有潜在的节点控制点ENREF8，这是由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，特别是JunN-末端激酶(JNK)和p38MAPK控制的信号传导途径(Dorn,2009；Fiedler等人,2014；Rose等人,2010；Whelan等人,2010)。直接抑制心肌细胞死亡是合乎逻辑的；然而，没有临床对策靶向相关的细胞内途径。此外，迄今为止，几乎没有针对心脏病的人类试验设法直接提高心肌细胞存活率_ENREF_11，并且几种有希望的策略也失败了(Hausenloy和Yellon,2015；Heusch,2013；Newby等人,2014a；Piot等人,2008)。人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(hiPSC-CM)已被广泛接受作为在心脏毒性和患者特异性途径的情况下的预测指标，并且为增强靶标验证和增进心脏药物发现提供了潜在变革性手段(Bellin等人,2012；Blinova等人,2017；Mathur等人,2015；Matsa等人,2014)_ENREF_14。由于“末端”MAPKp38和JNK接收来自保护性和不利性的多个信号的输入，因此考虑靶向可能更具选择性地将这些MAPK与细胞死亡联系起来的特异性近端激酶是合乎逻辑的。MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)是MAPK超家族中最近端的蛋白激酶。MAP4K4(HPK/GCK样激酶[HGK]；NCK相互作用激酶[NIK])是一种与酿酒酵母(S.cerevisiae)中的Ste20相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。和它们的酵母直系同源物一样，哺乳动物Ste20激酶控制细胞的运动性、命运、增殖和应激反应(Dan等人,2001)。随着人MAP4K4的克隆，出现了首个这样的证据，即，将促炎性细胞因子与JNK联系起来的关键作用(Yao等人,1999)。如今，将MAP4K4认为是炎症、细胞骨架功能尤其是细胞死亡的介体，对癌症和糖尿病具有非常确实的作用(Chen等人,2014；Lee等人,2017a；Miled等人,2005；Vitorino等人,2015；Yang等人,2013；Yue等人,2014)。MAP4K4的病理生物学作用已通过其参与转化生长因子-β活化激酶-1(TAK1/MAP3K7)、JNK(Yao等人,1999)和p38MAPK(Zohn等人,2006)而表明，这些下游MAPK均已报告了在心肌细胞中的促死亡功能(Fiedler等人,2014；Jacquet等人,2008；Rose等人,2010；Zhang等人,2000)。相比之下，Raf-MEK-ERK途径具有心脏保护作用(Fiedler等人,2014；Lips等人,2004；Rose等人,2010)。丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)在衰竭的人类心脏和相关啮齿动物模型中被活化。使用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(hiPSC-CM)，我们证明氧化应激诱导的死亡需要MAP4K4。值得注意的是，通过MAP4K4短发夹RNA进行的基因沉默赋予了对hiPSC-CM的保护。因此，我们证明MAP4K4是心脏损伤的相关靶标。本专利技术的某些实施例旨在提供药理学MAP4K4抑制剂。本专利技术的目的是拯救心肌细胞中的细胞存活、线粒体功能和钙循环。本专利技术明确地旨在抑制人心肌细胞死亡。本专利技术的目的还在于减少例如成人心脏在“心脏病发作”期间的损伤(缺血性损伤或缺血再灌注损伤)。本专利技术的某些实施例提供了相对于其他激酶和生物靶标对MAP4K4的选择性调节。在某些实施例中，本专利技术的化合物提供了相对于实验部分呈现的表34所列的激酶而言对MAP4K4的选择性。某些实施例试图实现本文讨论的一个或多个目的。本专利技术提供了MAP4K4的药理学抑制剂，并证明抑制MAP4K4有效地保护完整的成人心肌，并且特别是保护心肌细胞免受损伤。进一步表明了MAP4K4在疾病中的功能，因此MAP4K4抑制剂的治疗适应症包括神经变性和骨骼肌病症(Loh等人,2008；Yang等人,2013；Schroder等人,2015；Wang等人,2013)。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中W为CH或N；X为N且Y为C，或Y为N且X为C；Z为H或-CH2OP(＝O)(OH)2；L1和L3独立地选自键、-(CRaRb)m-、-O(CRaRb)m-或-NH(CRaRb)m-，其中m在每次出现时独立地选自1、2、3或4；Z1为键、-NR5a-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5aC(O)-、-C(O)O-或-NR5aC(O)NR5a-；Z2为键、-NR5b-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5bC(O)-或-C(O)O-；L2和L4独立地为键或-(CRcRd)n-，其中n在每次出现时独立地选自1、2、3或4；R1选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、-NR6aR6b、-OR6a、-OP(＝O)(OH)2、-C(O)R6a、5或6元杂芳基环或3至8元杂环烷基环系，其中这些杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)R7和-NR8C(O)R7；R2选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、-NR6aR6b、-OR6a、-OP(＝O)(OH)2、-C(O)R6a、-NR5bC(O)O-C1-6烷基、苯基、5或6元杂芳基环或3至8元杂环烷基环系，其中这些苯基、杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)ORg和-NR8C(O)R7；R3和R4独立地选自H、卤代、-CN和C1-6烷基；R5a和R5b在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R6a和R6b在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、-ORe取代的C1-6烷基、-NReRf取代的C1-6烷基、和C3-6环烷基；R7选自H、-ORg、C1-6烷基和C3-6环烷基；R8选自H和C1-6烷基；Ra、Rb、Rc和Rd在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 GB 1716867.5;20180814 GB 1813252.21.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
W为CH或N；
X为N且Y为C，或Y为N且X为C；
Z为H或-CH2OP(＝O)(OH)2；
L1和L3独立地选自键、-(CRaRb)m-、-O(CRaRb)m-或-NH(CRaRb)m-，其中m在每次出现时独立地选自1、2、3或4；
Z1为键、-NR5a-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5aC(O)-、-C(O)O-或-NR5aC(O)NR5a-；
Z2为键、-NR5b-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5bC(O)-或-C(O)O-；
L2和L4独立地为键或-(CRcRd)n-，其中n在每次出现时独立地选自1、2、3或4；
R1选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、-NR6aR6b、-OR6a、-OP(＝O)(OH)2、-C(O)R6a、5或6元杂芳基环或3至8元杂环烷基环系，
其中这些杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)R7和-NR8C(O)R7；
R2选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、-NR6aR6b、-OR6a、-OP(＝O)(OH)2、-C(O)R6a、-NR5bC(O)O-C1-6烷基、苯基、5或6元杂芳基环或3至8元杂环烷基环系，
其中这些苯基、杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)ORg和-NR8C(O)R7；
R3和R4独立地选自H、卤代、-CN和C1-6烷基；
R5a和R5b在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6a和R6b在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、-ORe取代的C1-6烷基、-NReRf取代的C1-6烷基、和C3-6环烷基；
R7选自H、-ORg、C1-6烷基和C3-6环烷基；
R8选自H和C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地选自：H、卤代、C1-6烷基和-ORh，或Ra和Rb或Rc和Rd与它们所附接的原子一起形成3至6元环烷基环或含有1或2个O、N或S原子的3至6元杂环烷基环，其中该环烷基环未经取代或被1或2个卤代基团取代；以及
Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基，
其条件是该式(I)的化合物不是选自以下的化合物：














2.如权利要求1所述的化合物，其中L1由键或-CH2-表示。


3.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中Z1为键、-O-、-C(O)-、-SO2-或-NR5aC(O)-。


4.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中L2为键、-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-、-CH2CH(OH)CH2-或





5.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中R1选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、-NR6aR6b、-OR6a、5或6元杂芳基环或3至8元杂环烷基环系(任选为4、5或6元)，其中这些杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：C1-6烷基、-OR6a和氧代。


6.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中L3由键或-CH2-表示。


7.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中Z2为键、-NR5b-、-O-、-C(O)-或-NR5aC(O)-。


8.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中L4由以下表示：键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2C(Me)2-、-(CH2)3-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH(OMe)CH2-、-CH2CH(Me)--CH2CH(OH)CH(OH)-、-CH2CH2CH(OH)-、-CF2CH2-、-CH2CH(CH3)2CH2-、-CH2CH(OH)C(Me)2-或





9.如任一项前述权利要求所述的化合物，其中R2选自：H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、-NR6aR6b、-OR6a、-C(O)R6a、-NR5bC(O)O-C1-6烷基以及3至8元杂环烷基环系，
其中这些杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)R7和-NR8C(O)R7。


10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物：



其中
R11选自：H、卤代、C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-(CH2)oRY、-(CH2)oNRZR6a、-(CH2)oORZ、-(CH2)oSO2R6a、-(CH2)oSO2NR6aR6b、-(CH2)oC(O)NRZR6a、-(CRaRb)pOP(＝O)(OH)2或-(CH2)oC(O)ORZ，
RY选自5或6元杂芳基环或者5或6元杂环烷基环，
其中这些杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)R7和-NR8C(O)R7；
RZ选自H、C1-6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)(CRaRb)pNR6aR6b、(CRaRb)pOR6a、(CRaRb)pNR6aR6b、(CRaRb)pRV；以及
RV选自3至8元杂环烷基环系，其中该杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基或卤代，以及
R12选自：H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)oRY2、-(CH2)oNRZ2R6a、-(CH2)oORZ2、-(CH2)oC(O)NRZ2R6a、-(CRaRb)pOP(＝O)(OH)2或-(CH2)oC(O)ORZ2，
RY2选自5或6元杂芳基环或者5或6元杂环烷基环，
其中这些苯基、杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)ORg和-NR8C(O)R7；
RZ2选自H、C1-6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)(CRaRb)nNR6aR6b、(CRaRb)pOR6a、(CRaRb)pNR6aR6b、(CRaRb)pRV2或-C(O)(CRaRb)pRV2；
RV2选自3至8元杂环烷基环系，其中该杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基或OR6a取代的C1-6烷基；
o选自0、1、2或3；以及
p选自0、1、2或3。


11.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L1-Z1-L2-R1或R11选自：H、卤代、-OR6a、-O-C1-6卤代烷基、-(CRaRb)o-5或6元杂芳基环、-(CRaRb)o-5或6元杂芳基环、-SO2-C1-6烷基、-C(O)OR6a、-C(O)NR6aR6b、-NR6aC(O)R6a、-(CH2)oSO2NR6aR6b、-O(CRaRb)n-NR6aR6b和-O(CRaRb)n-3至8元杂环烷基环、-C(O)-3至8元杂环烷基环，其中这些杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：C1-6烷基、氧代、OR6a或卤代；任选地，-L3-Z2-L4-R2或R12也可以为H。


12.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L1-Z1-L2-R1或R11选自：H、Me、Cl、F、-OMe、-CH2OH、-OH、OCF3、OCHF2、-C(O)OH、-C(O)OEt、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-SO2Me、-SO2NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)-N-甲基哌嗪基、-O(CH2)2OH、-CH2-咪唑基-O(CH2)3NMe2、-OCH2-吡咯烷基、-OCH2-N-甲基吡咯烷基、-O(CH2)3-吗啉基、-OCH2CH(OH)CH2-吗啉基或





13.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L3-Z2-L4-R2或R12选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR6a、-NR6aR6b、-(CRaRb)m-苯基、-(CRaRb)m-5或6元杂芳基环、-(CRaRb)mNR6aR6b、-(CRaRb)mOR6a、-(CRaRb)mOC(O)R6a、-(CRaRb)mC(O)OR6a、-(CRaRb)mC(O)NR6aR6b、-(CRaRb)mNR5aC(O)-C1-6烷基、-(CRaRb)mNR5aC(O)OR6a、-O(CRaRb)nOR6a、-O(CRaRb)nNR5bC(O)OC1-6烷基、3至8元杂环烷基环、-O(CRaRb)n-3至8元杂环烷基环、-O(CRaRb)n-NR6aR6b、-NR5a(CRcRd)nOR6a、-C(O)NR6aR6b、-NR5bC(O)-C1-6烷基、-NR5bC(O)(CRcRd)nNR6aR6b、-NR5bC(O)(CRcRd)nOR6a和-NR5bC(O)(CRcRd)n-3至8元杂环烷基环，
其中这些苯基、杂芳基和杂环烷基环未经取代或被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代、OR6a、C1-6烷基、NR6aR6b取代的C1-6烷基、OR6a取代的C1-6烷基、-C(O)R7和-NR8C(O)R7；任选地，-L1-Z1-L2-R1或R11可以为H。


14.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L3-Z2-L4-R2或R12选自：H、F、Cl、-OMe、CN、甲基、NH2、-CH2-苯基、-CH2-咪唑基、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe、-CH2NHC(O)Me、-CH2N(Me)C(O)Ot-Bu、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2NHMe、-(CH2)3OH、-(CH2)3OMe、-CH2C(Me2)OH、-CH2CH2OC(O)Me、-CH2C(O)OMe、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OEt、-CH2C(O)NH2、-OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2C(Me)2OH、-OCH2CH2C(Me)2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2C(Me2)OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-O(CH2)3NMe2、-OCH2CH(OH)CH2NMe2、-OCH2CH2NHC(O)OtBu、-OCH2CH(OH)CH2OMe、-OCH2CH(OH)CH(OH)Me、-OCH2CH2CH(OH)Me、-OCF2CH2OH、-OCH2C(Me)2OP(＝O)(OH)2、-OCH2CH(Me)2CH2OH、-OCH2CH2C(Me)2NH2、-OCH2C(Me)2NH2、-OCH2CH(OH)C(Me)2OH、-OCH2C(Me)2OMe、-OCH2CH2C(Me)2OP(＝O)(OH)2、-OCH(Me)CH2OMe、-OCH2CH(Me)OMe、-OCH2-氮杂环丁烷基、-OCH2-N-甲基氮杂环丁烷基、-O-N-乙基哌啶基、-O(CH2)3-吗啉基、-OCH2CH(OH)CH2-吗啉基、-OCH2CH(OMe)CH2-吗啉基、-O(CH2)3-N-甲基哌嗪基、-OCH2CH(OH)CH2-N-甲基哌嗪基、-OCH2CH(OH)CH2-N-甲基哌嗪酮基、-O(CH2)3-N-甲基哌嗪酮基、-OCH2CH(OH)CH2-吗啉酮基、-OCH2CH(OH)CH2-吗啉酮基、-OCH2CH(OH)CH2-硫代吗啉-二酮基、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHCH2CH2OMe、-C(O)NHCH2CH2NMe2、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)Me、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2NHMe、-NHC(O)CH2NMe2、-NHC(O)CH2CH2NHMe、-NHC(O)(CH2)3NMe2、-NHC(O)CH2-吗啉基、-NHC(O)CH2-N-氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、羟基吡咯烷基、甲基哌嗪基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、N-甲基咪唑烷酮基、哌啶酮基、








15.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L1-Z1-L2-R1或R11为-O(CRaRb)1-3-R1。


16.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中-L3-Z2-L4-R2或R12为-O(CRaRb)1-3-R2。


17.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)的化合物是选自以下的化合物：


















































18.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂使用：



其中
W为CH或N；
X为N且Y为C，或Y为N且X为C；
Z为H或-CH2OP(＝O)(OH)2；
L1和L3独立地选自键、-(CRaRb)m-、-O(CRaRb)m-或-NH(CRaRb)m-，其中m在每次出现时独立地选自1、2、3或4；
Z1为键、-NR5a-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5aC(O)-、-C(O)O-或-NR5aC(O)NR5a-；
Z2为键、-NR5b-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-SO2NR5a-、-NR5aSO2-、-C(O)NR5a-、-NR5bC(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·施奈德，加里·牛顿，凯蒂·查普曼，特雷弗·佩里奥尔，阿什利·贾维斯，卡罗琳·洛，里恩·阿基利，马尔廷·费希尔，梅拉妮·拜福德，尼古拉斯·查普曼，尼古拉斯·马尔廷，蒂菲勒·赖辛格，加布里埃·内戈伊塔·吉拉斯，洛娜·R·费尔德勒，
申请(专利权)人：帝国科技及医学学院，
类型：发明
国别省市：英国;GB