一类噻吩-3(2H)-酮类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种噻吩‑3(2H)‑酮类化合物及其合成方法，其合成方法是以式(1)所示的N‑烷基‑N‑芳基硫代酰胺和式(2)所示的N‑对甲苯磺酰腙作为原料，在钯催化剂、膦配体、无机碱和Lewis酸的存在下，在有机溶剂中，温度为70～130℃的条件下，发生由卡宾参与的金属催化串联反应得到所述式(3)的噻吩‑3(2H)‑酮类化合物。本发明专利技术噻吩‑3(2H)‑酮类化合物的合成方法通过条件控制，具有操作简单、原子经济、步骤经济、绿色高效、底物适用范围广等优点。

【技术实现步骤摘要】
一类噻吩-3(2H)-酮类化合物及其合成方法
本专利技术属于合成医药、化工领域，主要涉及一类噻吩-3(2H)-酮类化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
噻吩是一类非常重要的含硫五元杂环化合物，是众多药物分子中的基础单元结构。近些年，噻吩的衍生结构诸如噻吩-3(2H)-酮类化合物的生物活性受到广泛的研究，该类化合物可以用于抗炎、杀菌和抗癌药，还可以作为各种复杂药物分子的组成片段和基础单元。所以开发出一种简单、高效的合成多官能化噻吩-3(2H)-酮类化合物的方法很有研究价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足而提供的一类噻吩-3(2H)-酮类化合物及其合成方法，该合成方法采用了容易制备的原料和易得的钯催化剂、膦配体、无机碱以及Lewis酸，通过高效的由卡宾参与的分子间串联反应，原子经济、步骤经济地以中等至良好的收率合成了噻吩-3(2H)-酮类化合物。该方法具有操作简单、原子经济、步骤经济、绿色高效、底物适用范围广、官能团耐受性广等优点。本专利技术提出了噻吩-3(2H)-酮类化合物的合成方法。本专利技术提出的一类噻吩-3(2H)-酮类化合物，其具下式(3)结构：其中，R1为C1-C18的烷基、异丙基、或3-甲氧基丙基；R2、R3独自为甲基、乙基、异丙基或苄基；R4为氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、氰基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、甲酸酯基取代的芳基或噻吩基；R5为-C1-C4的烷基、芳基或甲酸酯基；R6为甲氧基、氟、氯、乙酰基或三氟甲基。本专利技术提出的一种噻吩-3(2H)-酮类化合物的合成方法，包括：将式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺和式(2)所示的N-对甲苯磺酰腙以及钯催化剂、膦配体、无机碱和Lewis酸于有机溶剂中，在70～130℃的温度氮气保护条件下搅拌6-72小时，发生由卡宾参与的金属催化串联反应，得到式(3)所示噻吩-3(2H)-酮类化合物；合成过程如反应式(I)所示：其中，R1为C1-C18的烷基、异丙基、或3-甲氧基丙基；R2、R3独自为甲基、乙基、异丙基或苄基；R4为氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、氰基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、甲酸酯基取代的芳基或噻吩基；R5为C1-C4的烷基、芳基或甲酸酯基；R6为甲氧基、氟、氯、乙酰基或三氟甲基。其中，所述式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与式(2)所示的N-对甲苯磺酰腙的摩尔比为1∶1～5；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与钯催化剂的摩尔比为1∶0.03～0.4；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与膦配体的摩尔比为1∶0.06～0.8；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与无机碱的摩尔比为1∶1-8；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与Lewis酸的摩尔比为1∶0.1～3。其中，所述的钯催化剂为Pd(TFA)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2或PdCl2。其中，所述的膦配体为X-Phos(2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基-1，1′-联苯)、Binap(1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦)、PCy3(三环己基膦)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)、DPEphos(双(2-二苯基磷苯基)醚)、Davephos(2-二环己膦基-2′-(N，N-二甲胺)--1，1′-联苯)、tBuXphos(2-二叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)、S-phos(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基--1，1′-联苯)、RuPhos(2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)、DPPP(1，3-双(二苯基膦)丙烷)、DPPB(1，4-双(二苯基膦)丁烷)、tert-BuBrettPhos(2-二叔丁基膦基-3，6-二甲氧基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)、tert-BuDavePhos(2-二叔丁膦基-2′-(N，N-二甲胺)-1，1′-联苯)、C-Phos(2双环己基膦基-2’，6′双(二甲基氨基)-1，1′联苯)、PHCPHOS(2-二苯基膦基-2’，6′双(二甲基氨基)-1，1′联苯)或PhDavePhos(2-二苯基膦基-2′二甲基氨基-1，1′联苯)。其中，所述的Lewis酸为FeCl3、AlCl3、ZnCl2或BF3·Et2O。其中，所述的有机溶剂为无水乙腈、无水甲苯、无水1，4-二氧六环、无水二甲亚砜、无水N，N-二甲基甲酰胺、无水1，2-二氯乙烷和无水四氢呋喃中的一种或者数种混合。其中，所述的无机碱为NaOtBu、LiOtBu、KOtBu、Cs2CO3、NaOSiMe3、NaH或K2CO3。其中，所述反应的温度为70-130℃。其中，所述的反应时间为6～72小时。本专利技术所述方法还包括后处理和柱色谱分离纯化步骤；其中，所述分离纯化是用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离，乙酸乙酯∶石油醚混合溶剂的体积比为1∶1～1∶10。在一个具体实施方式中，本专利技术所述方法包括：将式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺和式(2)所示的N-甲苯磺酰腙以及钯催化剂、膦配体、无机碱和Lewis酸于有机溶剂中，在70～130℃的温度氮气保护条件下搅拌，TLC监测至原料(1)反应完；过滤除去反应体系中的沉淀物，滤液在减压下浓缩，残余物采用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂进行柱色谱分离，得到如式(3)所示的噻吩-3(2H)-酮类化合物。本专利技术提出的合成噻吩-3(2H)-酮类化合物的方法，是将N-烷基-N-芳基硫代酰胺和N-甲苯磺酰腙以及钯催化剂、膦配体、无机碱和Lewis酸于有机溶剂中，温度为70～130℃的氮气保护条件下搅拌，通过高效的分子间串联实验，得到所述噻吩-3(2H)-酮类化合物；经过后处理和柱色谱分离纯化，得到纯化的噻吩-3(2H)-酮类化合物。本专利技术合成方法的反应机理如下：反应底物1在碱作用下拔去酯基的α氢，然后异构成烯硫醇阴离子中间体I。同时，反应底物2在金属催化剂的作用下形成金属卡宾中间体II。接着烯硫醇阴离子可以进攻碳金属键得到中间体III，或者，通过与金属的配位得到中间体V后再发生卡宾的迁移插入得到中间体III。III可以发生碳金属键断裂形成IV。III或者IV发生分子内的对酯基的1，2加成-消除，得到含含硫四取代碳中心的多功能噻唑-3(2H)-酮类化合物。本专利技术采用了容易制备的原料和易得的钯催化剂、膦配体、无机碱以及Lewis酸，通过高效的由卡宾参与的分子间串联反应，高效构建了一种多官能化噻吩-3(2H)-酮类化合物。该方法具有操作简单、绿色高效、原子步骤经济，底物适用范围广、官能团相容性高等优点。本专利技术合成的噻吩-3(2H)-酮类化合物均为新化合物，是首次合成，可作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类噻吩-3(2H)-酮类化合物，其特征在于，其具下式(3)结构：/n

【技术特征摘要】
1.一类噻吩-3(2H)-酮类化合物，其特征在于，其具下式(3)结构：



其中，
R1为C1-C18的烷基、异丙基或3-甲氧基丙基；
R2、R3独自为甲基、乙基、异丙基或苄基；
R4为氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、氰基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、甲酸酯基取代的芳基或噻吩基；
R5为C1-C4的烷基、芳基或甲酸酯基；
R6为甲氧基、氟、氯、乙酰基或三氟甲基。


2.一种噻吩-3(2H)-酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括：将式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺和式(2)所示的N-对甲苯磺酰腙以及钯催化剂、膦配体、无机碱和Lewis酸于有机溶剂中，在70～130℃的温度氮气保护条件下搅拌，发生由卡宾参与的金属催化串联反应，反应时间6～72小时，得到式(3)所示噻吩-3(2H)-酮类化合物；合成过程如反应式(I)所示：



其中，
R1为C1-C18的烷基、异丙基或3-甲氧基丙基；
R2、R3独自为甲基、乙基、异丙基或苄基；
R4为氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、氰基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、甲酸酯基取代的芳基或噻吩基；
R5为C1-C4的烷基，芳基或甲酸酯基；
R6为甲氧基、氟、氯、乙酰基或三氟甲基；
所述式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与式(2)所示的N-甲苯磺酰腙的摩尔比为1∶1～5；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与钯催化剂的摩尔比为1∶0.03～0.4；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与膦配体的摩尔比为1∶0.06～0.8；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与无机碱的摩尔比为1∶1-8；式(1)所示的N-烷基-N-芳基硫代酰胺与Lewis酸的摩尔比为1∶0.1～3。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的钯催化剂为Pd(TFA)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2或PdCl2。


4.根据权利要求2所述的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜丽琴，姚智，蔡忠良，樊慧，于淼，刘赛楠，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31