4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成制造技术

本发明专利技术公开了一种合成具有潜在生物活性的4‑烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3‑二烷硫基亚甲基‑1,3‑二羰基化合物和重氮化合物为原料，通过分子间原位生成硫叶立德及分子内环化反应，一步生成4‑烷硫基多取代噻吩衍生物，所得多取代噻吩衍生物具有一定潜在药物活性，并且能够进一步转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

4-alkylthiophene derivatives and their synthesis

【技术实现步骤摘要】
4-烷硫基多取代噻吩衍生物及其合成
本专利技术公开了一种合成具有潜在生物活性的4-烷硫基多取代噻吩衍生物的方法。以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，CuI为催化剂，在加热条件下，通过分子间[4+1]环化反应，一步生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。与已报道的多取代噻吩衍生物合成方法相比较，本专利技术原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在50％-85％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本专利技术合成的4-烷硫基多取代噻吩骨架结构中3位的羰基和4位的烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。
技术介绍
多取代噻吩是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架。近年的研究显示,多取代的噻吩化合物在药物化学、功能材料、配位化学等方面都具有良好的应用(Eur.J.Med.Chem.2017,138,1002-1033；Acc.Chem.Res.2018,51,394-403；Coord.Chem.Rev.2010,254,1479-1492)。大多数的噻吩类化合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性的非常低，而对害虫和病菌具有比较高的选择性，这种性质为新农药的研究与开发开辟了广阔的发展空间。多聚噻吩还作为新型导电聚合物的研究对象引起了人们浓厚的兴趣。基于噻吩及其衍生物在杂环化合物中的重要地位以及许多领域中的广泛应用，一直是合成研究中的热点内容之一。含有多取代噻吩类似骨架的药物，例如3-噻吩脲具有很好的p38激酶抑制作用(J.Org.Chem.2018,83,1538-1542)，噻吩甲酰胺衍生物可以作为IKKβ激酶抑制剂(Eur.J.Med.Chem.2013,63,269-278)，二芳基噻吩衍生物可以调节IAPP源胰岛淀粉样蛋白的形成和对体外胰岛细胞的毒性作用(Chem.Eur.-J.2014,20,2522-2528)。目前，合成多取代噻吩的方法主要有Fiesselmann噻吩合成法、Gewald氨基噻吩合成法、Hinsberg合成法，以及不同过渡金属或非过渡金属催化或促进的噻吩的合成。但这些方法基本都需要利用气味大且具毒性的硫醇或硫醚为硫源，在一定程度上违背了绿色化学及原子经济的初衷，并且很多原料都需要事先利用硫化试剂对其硫化得到硫羰基类化合物，再发生分子内或分子间环化反应得到噻吩衍生物。本专利技术以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为起始原料，在铜盐催化下，通过分子间[4+1]环化反应，一步合成4-烷硫基多取代噻吩衍生物。通过调控1中R1、R2、R3、R4取代基，合成一系列不同结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成4-烷硫基多取代噻吩1的方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为原料，1,4-二氧六环为溶剂，以铜盐为催化剂，25℃条件下反应1-48小时，生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-烷硫基多取代噻吩衍生物衍生物1。技术方案特征在于：1.3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物和重氮化合物为原料R1选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R4为甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、叔丁氧酰基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴等)的芳基。2.金属催化剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OH)2、CuCl、CuBr、Cu2O或CuI；其中，CuI作为催化剂效果最好。3.反应溶剂为1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、甲苯(toluene)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢噻吩(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和氯苯中的一种或两种混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂1,4-二氧六环、甲苯中效果最好。4.合成子3的摩尔浓度为0.05-1.0M，最优为0.2M。5.反应时间为0.1-48小时。其中，最佳反应时间为1-48小时。6.反应温度为25-100℃。其中，最佳反应温度是25-60℃。本专利技术具有以下优点：1)合成子3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物1。2)合成子3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。3)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的CuI作为催化剂，对环境友好。4)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1合成反应一步构建C-C键及C-S键，实现分子间[4+1]环化反应，条件温和、产物收率高，最高可达到84％。5)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。6)4-烷硫基多取代噻吩衍生物1骨架结构中4位烷硫基及3位羰基、酯基等都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。总之，本专利技术利用3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的4-烷硫基多取代噻吩衍生物衍生物1，原料便宜易得，得到含有多个取代基的噻吩环结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。具体实施方式本专利技术以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2和重氮化合物3为原料(合成子)，以铜盐如碘化亚铜CuI为催化剂，于有机溶剂如1,4-二氧六环中，加热条件下进行反应，生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物1(反应式1)。具体过程为：在25mLschlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2(0.5mmol)、重氮化合物3(1.0mmol)、碘化亚铜(10mol％)和2.0mL1,4-二氧六环，25℃搅拌20小时。利用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝70:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。通过下述实施例有助于进一步理解本专利技术，但本专利技术的内容并不仅限于此。实施例1在25mLschlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2a(0.5mmol)、重氮乙酸乙酯3a(1.0mmol)、碘化亚铜(10mol％)和2.0mL1,4-二氧六环，25℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-烷硫基多取代噻吩衍生物，其分子结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-烷硫基多取代噻吩衍生物，其分子结构式如下：



4-烷硫基多取代噻吩衍生物1中R1选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R2为碳原子数为1-4的烷基或芳基；R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基酰基；R4为甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、叔丁氧酰基、苯基、含有不同取代基(如甲基、甲氧基、氟、氯、溴等)的芳基。


2.一种权利要求1所述4-烷硫基多取代噻吩衍生物1的合成方法，其特征在于：以3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2和重氮化合物3为起始原料，铜为催化剂，加热条件下，发生分子间[4+1]环化反应，一步生成4-烷硫基多取代噻吩衍生物1；
3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2的分子结构式如下，



R1选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等)的芳基酰基；R2为碳原子数为1-4的烷基或芳基；R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等)的芳基酰基
重氮化合物3的分子结构如下，



R4选自以下基团：甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、叔丁氧酰基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴等)的芳基等；
合成路线如下述反应式所示，





3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
其中：3,3-二烷硫基亚甲基-1,3-二羰基化合物2与重氮化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄江，余正坤，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21