口服给药的固体剂型药物制造技术

治疗癌症或肿瘤或细胞增生性病症的口服给药的固体剂型药物，其含有如下结构式I或II的化合物，

【技术实现步骤摘要】
口服给药的固体剂型药物
本专利技术涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的固体制剂研发，属于癌症治疗化合物的制剂研发领域。
技术介绍
我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物编号TH3424，其RS构型经我公司后续衍生为固体并进行单晶解析后确定TH3424(AST-3424)的构型为S构型，对应的TH3423(AST-3423)的构型为R构型)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药,对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。由于该化合物不是固体，为油状物，虽然我公司已经在临床试验阶段开发出了注射剂，但在某些国家，比如美国、欧洲地区，当地的患者并不太愿意使用注射的给药方式，而且当地的医生和药师更乐意给患者开具口服的固体制剂：口服对于患者而言便于自我给药而不需要到医疗机构花费高昂的费用请医护人员提供注射或是静脉滴注给药，同时口服的风险较小，对于医生和药师而言，风险比较小。因此有必要开发固体制剂。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，公司研发人员通过实验意外发现AST-3424特定位置的H被D取代后的氘代化合物，具有更好的肝代谢稳定性，而其他药效学、药代特性与普通H原子的AST-3424化合物相当，即下列结构的化合物：在经过肝脏代谢过程中，具有更好的稳定性，而其他特性与全部为H原子的AST-3424相当，特定位置氘代后的化合物能够减弱肝脏的“首过效应”，更适合作为口服剂型给药。为此提出以下的技术方案。技术方案一治疗癌症或肿瘤或细胞增生性病症的口服给药的固体剂型药物，其含有如下结构式I或II的化合物，进一步，所述的固体剂型药物，其为片剂。显然，这里的片剂是指口服的片剂：包含普通的片剂，缓释片剂等，但显然不包括舌下含片(其有效成分通过舌下毛细血管进入人体血液循环中)。进一步，药片的水溶液或水分散液的pH值大于6.8，进一步优选为6.8至10.0。之所以会出现如此的pH值，是因为经过实验发现AST-3424化合物的溶液在pH＝6.8或以上时比较稳定，为此经过处方调整在片剂中添加各种辅料、原料后会使得药片在溶解后自动呈现出该pH值。显然，药片中含有结构式I或II的化合物以及药用辅料，化合物I或II是均匀分散在药片中的，而不是被包裹或层压在药片中。所述的药片，其中药用辅料包括NaCO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4；和/或药用辅料包括乙醇或丙二醇。显然，Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4这些化合物都是水溶液碱性的，目的是保证AST-3424处于碱性环境，这里列举的化合物只是优选的比较适合于临床使用的，显然其他的化合物比如KOH、K2CO3、KHCO3、NaH2PO4等也是等同的。而使用乙醇、丙二醇则是为了进一步的溶解、稀释AST-3424，便于对浓稠油状物的原料药API进行制剂操作。进一步，作为一种优选，所述的固体剂型药物，其为肠溶片。显然上述的普通片剂通过将整个药品设计为碱性环境目的就是为了在进入胃中能够在胃酸环境中稳定存在一定时间。而这里提供的肠溶片方案则设计为不在胃中分解释放药物，即：所述肠溶片包括肠溶包衣和被包裹在内的药片，该药片含有结构式I或II的化合物以及药用辅料。肠溶片是指在胃液中不崩解、而在肠液中能够崩解吸收的一种特殊的片剂。它通常是在普通片剂外面包裹一层肠溶包衣。肠溶包衣材料常见的有：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等。其中，甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)和丙烯酸丁酯(BA)的三元共聚物及新型包衣材料欧巴代(英国卡乐康Colorcon公司商标产品II)在肠溶药物制剂中展示了广阔的前景。所述的肠溶片，其中药用辅料包括Na2CO3或NaHCO3或NaOH或KH2PO4；和/或药用辅料包括乙醇或丙二醇。显然，Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4这些化合物都是水溶液碱性的，目的是保证AST-3424处于碱性环境，这里列举的化合物只是优选的比较适合于临床使用的，显然其他的化合物比如KOH、K2CO3、KHC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗癌症或肿瘤或细胞增生性病症的口服给药的固体剂型药物，其含有如下结构式I或II的化合物，/n

【技术特征摘要】
1.治疗癌症或肿瘤或细胞增生性病症的口服给药的固体剂型药物，其含有如下结构式I或II的化合物，





2.根据权利要求1所述的固体剂型药物，其为片剂。


3.根据权利要求2所述的固体剂型药物，药片的水溶液或水分散液的pH值大于6.8，进一步优选为6.8至10.0。


4.根据权利要求2所述的固体剂型药物，药片中含有结构式I或II的化合物以及药用辅料。


5.根据权利要求1所述的固体剂型药物，其为肠溶片。


6.根据权利要求5所述的固体剂型药物，所述肠溶片包括肠溶包衣和被包裹在内的药片，该药片含有结构式I或II的化合物以及药用辅料。


7.根据权利要求6所述的固体剂型药物，其中，所述药片的水溶液或水分散液的pH值大于6.8，进一步优选为6.8至10.0。


8.根据权利要求1所述的固体剂型药物，其为肠溶胶囊。


9.根据权利要求8所述的固体剂型药物，所述肠溶胶囊包括空的肠溶胶囊和填充在内的药物混合物。


10.根据权利要求9所述的固体剂型药物，其中，所述药物混合物为颗粒，该颗粒含有结构式I或II的化合物、药用辅料。


11.根据权利要求11所述的固体剂型药物，其中，所述药物混合物的水溶液或水分散液的pH值大于6.8，进一步优选为6.8至10.0。


12.根据权利要求10所述的固体剂型药物，所述肠溶胶囊包括空的软肠溶胶囊和填充在内的药物溶液，药物溶液中化合物I或II的含量为1-270mg/ml。


13.根据权利要求12所述的固体剂型药物，其中，所述药物溶液含有结构式I或II的化合物和溶剂，溶剂为乙醇和丙二醇的混合溶剂。


14.根据权利要求12所述的固体剂型药物，其中，所述混合溶剂中乙醇的体积比不小于50％。


15.根据权利要求14所述的固体剂型药物，其中，所述混合溶剂由体积比75％的乙醇和25％的丙二醇组成。


16.根据权利要求12所述的固体剂型药物，其中，所述药物溶液不添加水，水含量控制在质量比0.5％内。


17.根据权利要求1所述的固体剂型药物，其中肿瘤、癌症或增生性病症包括：
肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，李安蓉，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44