一类取代三环结构的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及下式I所示的一类取代三环结构的化合物、其制备方法和用途。所述化合物可以用于制备松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，以及用于制备预防或治疗代谢性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一类取代三环结构的化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及松弛素/胰岛素样家族肽受体4(Relaxin/insulin-likefamilypeptidereceptor4,RXFP4)调节剂，特别是涉及一类取代三环结构的化合物、其制备方法以及在预防或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)中的用途。
技术介绍
松弛素/胰岛素超家族肽受体(Relaxin/insulin-likefamilypeptidereceptor,RXFP)根据结构的不同和信号转导特征可以分为两大类：RXFP1/2和RXFP3/4。RXFP3和RXFP4是高度同源的两个受体，拥有43％的相同氨基酸序列和60％的结构相似度(PhysiolRev2013,93:405-480)。Relaxin-3和胰岛素样肽5(Insulin-likepeptide5,INSL5)分别是RXFP3和RXFP4的内源性配体，且两者之间存在交叉反应。Relaxin-3还可以结合并激活RXFP4，但是INSL5对RXFP3的亲和力较弱，且不激活RXFP3，为RXFP3弱拮抗剂。R3/I5嵌合肽(INSL5的A链替换Relaxin-3的A链所得到的肽)是RXFP3和RXFP4的高选择性和高亲和力配体。因此，松弛素/胰岛素超家族肽所对应受体的激活是一个复杂的过程，且依赖于配体和受体的结构特征(EurJPharmacol2008,590:43-52)。RXFP4也称为G蛋白偶联受体142(Gprotein-coupledreceptor142,GPCR142)或者GPR100，为A类G蛋白偶联受体，主要分布在结肠，且在大脑、心脏、肾脏和胰腺等多个组织器官均有表达。INSL5是松弛素/胰岛素超家族肽的成员，由A链和B链及三个二硫键组成。INSL5在人和小鼠的直肠中高表达，在其他组织器官如脑垂体、睾丸和肾脏等也有少量分布(JBiolChem2005,280:292-300)。INSL5与RXFP4结合后可激活相应的下游信号通路，包括通过百日咳毒素敏感型的Gαi/o抑制腺苷酸环化酶从而抑制胞内cAMP的释放；通过由G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化受体本身介导β-arrestin的招募；通过分离的Gβγ亚基介导ERK1/2的磷酸化反应；还可以通过与Gα16发生偶联，引起胞内钙离子释放等(BrJPharmacol2017,174:1077-1089)。目前已有报道，RXFP4基因敲除小鼠表现为糖尿病和肥胖的代谢特征(WO2005/124361A2)，亦有文献报道insl5-/-小鼠呈现出与年龄相关的葡萄糖不耐受性及胰岛素释放减少，同时可观察到小鼠体内胰岛β细胞数量减少，提示INSL5/RXFP4信号通路与胰岛素释放和β细胞调节相关(Endocrinology,2012,153:4655-4665)。INSL5是由肠道L细胞分泌的促进食欲的胃肠道激素(ProcNatlAcadSciUSA,2014,111:11133-11138)。研究发现，糖尿病患者的INSL5水平相对非糖尿病人群显著增高，提示INSL5可能在胰岛素分泌相对不足时发挥代偿机制(Insulin-likePeptide5(INSL5)inPatientswithType2Diabetes.Poster,2015:276-LB,AmericanDiabetesAssociation(ADA)75thScientificSessions)。与此同时，INSL5在体内外均有促胰岛素释放的功能(BiochemJ,2015,466:467-473)。综上所述，INSL5/RXFP4与血糖调节呈高度相关，有望成为治疗糖尿病、胰岛素抵抗及肥胖症等疾病的新靶点。目前，针对INSL5/RXFP4系统的生理学功能研究较少，主要受限于RXFP4的特异性配体仅有INSL5(AminoAcids,2010,39:1343-1352)及其多肽类似物(JMedChem,2016,59:2118-2125)，其半衰期短且制备工艺复杂。除此之外，RXFP4的小分子激动剂仅有诺华生物医学研究院的一篇文献报道，且该化合物亦可同时激活RXFP3，导致其选择性不佳(BioorgMedChemLett,2019,29:991-994)。因此，高活性和高选择性的RXFP4小分子调节剂的开发将有助于该受体功能研究和靶向新药开发。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供了一类式I化合物、其药学上可接受的盐、立体或光学异构体。本专利技术的另一目的在于提供了一种制备式I化合物的方法。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括选自式I化合物、其药学上可接受的盐和立体或光学异构体中的至少一种。本专利技术的再一目的在于提供了选自式I化合物、其药学上可接受的盐和立体或光学异构体中的至少一种用于制备松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂的用途，以及用于预防或治疗代谢性疾病的用途。本专利技术提供松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，增加了治疗代谢性疾病的成员。为了阐明
技术实现思路
且不受其局限，对专利技术分成以下几个小节进行详细描述。A化合物本专利技术一方面涉及以下式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体：其中，X为N或者C-W；Y为N或者CH；Z为N或者CH或者C-W；W各自独立地选自：C(CH3)3；和其中，R1至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；A为C3-C7环烷基或其中R6至R10各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；B为-(CH2)n-，其中n＝2-4；-CH2-C(CH3)2-CH2-；-C(CH3)2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-C(CH3)2-；-CH2-S-CH2-；或-CH2-O-CH2-。在一些实施方式中，上述式I化合物可以选自如下式II至IV的化合物：其中，Z、A、B、W如式I中所定义。在一些实施方式中，上述式I化合物可以选自如下式V至IX或V-1至IX-1的化合物：其中，R1选自：卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；R2至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；R6至R8之一选自：卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；另外两个为氢；B如式I中所定义。本专利技术中，卤素包括氟、氯、溴和碘。C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。卤素取代的C1-C4烷基包括用卤素取代的上述烷基，例如三氟甲基。C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体：/n

【技术特征摘要】
1.以下式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体：



其中，
X为N或者C-W；
Y为N或者CH；
Z为N或者CH或者C-W；
W各自独立地选自：C(CH3)3；和
其中，R1至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
A为C3-C7环烷基或其中R6至R10各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
B为-(CH2)n-，其中n＝2-4；-CH2-C(CH3)2-CH2-；-C(CH3)2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-C(CH3)2-；-CH2-S-CH2-；或-CH2-O-CH2-。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物选自如下式II至IV的化合物：



其中，Z、A、B、W如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物选自如下式V至IX或V-1至IX-1的化合物：



其中，R1选自：卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R2至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R6至R8之一选自：卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；另外两个为氢；
B如权利要求1中所定义。


4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨德华，刘青，林光耀，林琳，王明伟，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31