一种妥洛特罗晶型及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种妥洛特罗晶型及制备方法。其制备方法包括：将妥洛特罗溶解于乙酸乙酯等良溶剂后，再向体系中滴加正庚烷等不良溶剂，滴加完毕后过滤，取滤饼，干燥，得到所述妥洛特罗晶型晶体。该晶型纯度高，稳定性好，在工艺成产中具有优越性，适合制剂工艺过程长期储备。备。备。

【技术实现步骤摘要】
一种妥洛特罗晶型及制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，涉及一种妥洛特罗晶型及制备方法。

技术介绍

[0002]妥洛特罗(tulobuterol)，是由日本Abbot公司研发的选择性β2受体激动剂，于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市。1998年被用于治疗哮喘和慢性阻塞性疾病(COPD)，目前多作为贴剂用于治疗儿童，适应症为用千缓解支气管嶂喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。妥洛特罗，化学名称为化学名为1
‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
叔丁氨基乙醇，其结构是如下：
[0003][0004]关于妥洛特罗已有多篇文献报道：德国专利DE2244737申请日1973.3.22其公开了化合物妥洛特罗，该专利还公开了合成方法以及将该化合物与其它可药用酸形成盐。日本文献Synthesis and bronchodilating activity of o
‑
chloro
‑
(tert
‑
butylaminomethyl)
‑
benzylalcoholhydrochloride(C
‑
78)and related compounds[J].YakugakuZasshi，1978，98(9):1198－1207报道了妥洛特罗的合成方法以及其抗哮喘的药理作用。西班牙专利ES1985549752公开了一种特洛特罗的制备方法。中国药物化学杂志2015，25(2)，对妥洛特罗已有报道文献制备工艺进行了改进。经检索查阅国内外文献，未见有妥洛特罗晶型的报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种妥洛特罗新晶型及制备方法。
[0006]本专利技术提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.2、9.9474
±
0.2、17.8258
±
0.2、18.0469
±
0.2处有衍射峰。
[0007]本专利技术提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.2、9.9474
±
0.2、17.8258
±
0.2、18.0469
±
0.2、26.9933
±
0.2、29.0322
±
0.2处有衍射峰。
[0008]本专利技术提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.1、9.9474
±
0.1、17.8258
±
0.1、18.0469
±
0.1、26.9933
±
0.1、29.0322
±
0.1处有衍射峰。
[0009]本专利技术提供一种妥洛特罗晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.2、9.9474
±
0.2、17.8258
±
0.2、18.0469
±
0.2、26.9933
±
0.2、29.0322
±
0.2处有衍射峰。本专利技术提供的妥洛特罗新晶型晶体，其中，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为22.61％，对应的晶面间距D为9.37057；
[0010]在2θ衍射角9.9474
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为100％，对应的晶面间距D为8.89220；
[0011]在2θ衍射角17.8258
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为76.83％，对应的晶面间距D为4.97595；
[0012]在2θ衍射角18.0469
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为7.58％，对应的晶面间距D为4.91548；
[0013]在2θ衍射角26.9933
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为11.68％，对应的晶面间距D为3.30324；
[0014]在2θ衍射角29.0322
±
0.2处有衍射峰，所述衍射峰的相对强度为6.35％，对应的晶面间距D为3.07573；
[0015]本专利技术提供的制备上述妥洛特罗新晶型晶体的方法，包括如下步骤：将妥洛特罗溶解于乙酸乙酯等良溶剂，再向体系中滴加正庚烷等不良溶剂，滴加完毕后过滤，取滤饼，干燥，得到所述妥洛特罗新晶型晶体。
[0016]上述方法中，所述妥洛特罗与乙酸乙酯等良溶剂用量比为1g：1～5ml；此时，妥洛特罗乙酸乙酯等良溶剂溶液在20～50℃能形成饱和溶液。
[0017]所述滴加步骤中，乙酸乙酯等良溶剂的用量为所述正庚烷等不良溶剂体积用量的2～6倍。
[0018]溶解前的妥洛特罗不论为何种形态，是否为溶剂化合物，按上述制备方法均得到妥洛特罗晶型。其中形态包括，油状物妥洛特罗、纯度低的妥洛特罗粗品，无定型态妥洛特罗。
[0019]所述在溶解过程中良溶剂包括，乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃，优选乙酸乙酯、丙酮。
[0020]所述在滴加过程中不良溶剂包括，正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选正己烷、正庚烷、环己烷。
[0021]所述在滴加过程中，不良溶剂可以一次加入，也可以分批加入。
[0022]所述溶解步骤中，溶解温度为25～60℃；
[0023]所述滴加步骤中，温度为30～40℃。由于向妥洛特罗的乙酸乙酯溶液中滴加正庚烷使其结晶析出过程也是晶体由大到小生长的过程，因此将溶液保持在30～40℃之间是必要的。
[0024]所述在滴加过程中，可以加入一定量该晶型的妥洛特罗做为晶种。用量为投料量质量的1％～10％。
[0025]所述滴加步骤中，滴加速率为1～7ml/min，优选4ml/min；
[0026]上述本专利技术提供的妥洛特罗新晶型晶体在制备抗组胺药物中的应用及以本专利技术提供的妥洛特罗新晶型晶体为活性成分的抗组胺药物，也属于本专利技术的保护范围。
[0027]本专利技术人在研究过程中，发现了未有文献报道的妥洛特罗晶型，获得了X
‑
射线粉末衍射光谱。该晶型纯度高，稳定性好，在工艺生产中具有优越性，适合制剂工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种妥洛特罗晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ衍射角表示的晶体的X
‑
射线粉末在2θ衍射角9.4384
±
0.2、9.9474
±
0.2、17.8258
±
0.2、18.0469
±
0.2处有衍射峰。2.如权利要求1所述的妥洛特罗晶体，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。3.如权利要求1或2所述的妥洛特罗晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将妥洛特罗溶解于良溶剂，再向体系中滴加不良溶剂，滴加完毕后过滤，取滤饼，干燥，得到所述妥洛特罗晶体。4.如权利要求3所述的妥洛特罗晶体的制备方法，其特征在于，所述妥洛特罗与良溶剂用量比为1g：1～5ml；所述滴加步骤中，良溶剂的用量为不良溶剂体积用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭伟，杨杰，何淑旺，王文笙，方亮，蔡琨，颜世强，梁林，解春文，景亚军，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：