一种长春胺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种长春胺的绿色制备方法，包括以下步骤：(1)还原：将它波宁甲醇溶液、氢气通过加料泵通入微通道反应器中进行反应，反应完毕后，反应液经过滤、浓缩、两次萃取得到萃取液；(2)氧化：步骤(1)萃取液中的有机相用过氧酸催化进行氧化反应，反应完成后用碳酸氢钠溶液中和，萃取，浓缩；(3)重排：步骤(2)的浓缩固体用乙醇溶解，在催化剂存在下进行重排，反应完成后调节pH，过滤，滤饼经洗涤、结晶，析出固体即为长春胺。该制备方法安全、环保、可连续生产，产品纯度在99％以上，并可采用自动化设备连续生产，提高工业化生产的效率。提高工业化生产的效率。提高工业化生产的效率。

【技术实现步骤摘要】
一种长春胺的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学或药物化学领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种长春胺的绿色制备方法。

技术介绍

[0002]长春胺(vincamine)为小蔓长春花中的一种主要生物碱，为单萜吲哚生物碱中的白坚木碱类，其化学名为(3α,14β,16α)
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14,15
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二氢
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14
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羟基象牙烯宁
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14
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羧酸甲酯，白色粉末。1953年，Schlittle和Furlenmeier从V.minor中分离出长春胺。
[0003]长春胺适用于脑血管硬化症，脑功能不全以及眼、耳、鼻、喉血管疾病等。尤其适用于进行性的脑功能不全的早期表现，如眩晕、头痛、记忆力减退、疲劳、注意力不集中等。此外，对视网膜血管硬化，由血管引起的耳蜗障碍如头晕、美尼尔综合征也有一定疗效。
[0004]专利CN106749230A公开了一种长春胺的制备方法，主要包括将双氢青蒿素和醚化试剂加入醇中形成反应体系，再向反应体系中加入酸进行反应，反应完毕后，直接将水或非碱性水溶液加入反应体系中，结晶，即为长春胺。该绿色制备方法声称有效的抑制了反应中异构体a
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蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高；但是该工艺并未提到可以应用到工业化生产中，而且虽已提高了产品的纯度，但收率和纯度还有待进一步提高。
[0005]专利CN102731523B公开了一种制备长春胺的方法，以它波宁盐酸盐为原料在石油醚中用浓氨水使得它波宁游离，分液，萃取、干燥减压蒸馏的它波宁，它波宁在Pd/C催化下进行加氢反应，反应生成长春蔓佛明，用顺丁烯二酸酐与双氧水制备过氧马来酸，将长春蔓佛明与过氧马来酸反应，反应完成后，升温进行重排反应，经中和、低温析晶、过滤、重结晶、干燥得到长春胺，存在加氢反应的氢气存在较大危险性，工业化应用存在很大的安全隐患，不适用于工业生产，且过氧马来酸的制备也存在同样的安全问题。
[0006]专利FR2577926A1公开了一种制备长春胺的方法，以它波宁为原料，经过加氢、成盐、过氧马来酸氧化，再经过还原重排得到长春胺。同样存在加氢反应安全问题，且过氧马来酸需随制随用，增加了生产成本、降低了生产时效。
[0007]因此，目前制备长春胺的工艺普遍存在以下问题：
[0008](1)制备长春胺时，反应时间较长，杂质大，产物的纯度和收率不够高；
[0009](2)采用间歇式生产设备，后续工艺步骤较多，工业化程度低，生产效率低；
[0010](3)加氢反应时安全隐患太大，无法保证生产的安全进行。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种长春胺的制备方法，该制备方法安全、环保，可以最大程度的减少杂质产生，提高产品的纯度，并通过采用自动化设备连续生产，提高工业化生产的效率。
[0012]为实现以上目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0013]一种长春胺的制备方法，包括如下步骤：
[0014](1)还原：氮气、氢气依次将微通道反应器置换完全后，将它波宁甲醇溶液和氢气送至负载有多孔钯催化剂的微通道反应器中，反应生成的产物用酸调节pH后，经过滤、搅拌、浓缩、两次萃取，得到萃取液；
[0015](2)氧化：将步骤(1)得到的萃取液通入反应釜，加入氧化剂，待反应完全后加入弱酸强碱盐饱和溶液调节pH，分液，将有机相搅拌、浓缩，得到浓缩液；
[0016](3)重排：向步骤(2)得到的浓缩液中加入醋酸、乙醇和催化剂，待反应完全后加入碳酸钠溶液中和，经精滤、搅拌析晶、过滤、烘干，得到长春胺。
[0017]优选地，步骤(1)中所述它波宁和甲醇的质量比为1:6
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10。
[0018]优选地，步骤(1)中所述酸为醋酸，所述pH为6
‑
7。
[0019]优选地，步骤(1)中萃取所用的有机溶剂为卤代烷烃，更优选地，所述有机溶剂选用二氯甲烷。
[0020]优选地，步骤(1)中所述有机溶剂总体积和它波宁甲醇溶液的体积比为2
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4：3。
[0021]优选地，步骤(1)中设置微通道反应器反应压力为0.8
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1.2MPa，反应温度为70
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100℃。
[0022]优选地，步骤(1)中它波宁甲醇溶液通入速率为8
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15mL/min，氢气通入速率为25
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40mL/min。
[0023]优选地，步骤(2)中所述的氧化剂选自过氧酸，优选过氧乙酸、三氟过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
[0024]优选地，步骤(2)中所述氧化剂和它波宁的摩尔比为2
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2.5:1。
[0025]优选地，步骤(2)中所述弱酸强碱盐选自碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸氢钾中的至少一种；所述pH值为7
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9。
[0026]优选地，步骤(3)中所述催化剂选自Y型沸石、甲磺酸和三苯基膦中的至少一种；所述醋酸、乙醇和它波宁质量比为1.1
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1.5:1.1
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1.4:1。
[0027]优选地，步骤(3)中所述结晶的温度为0
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10℃，所述结晶时间为1.5
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2.5h。
[0028]更优选地，一种长春胺的制备方法，包括以下步骤：
[0029](1)还原：氮气、氢气依次将微通道反应器置换完成后，将它波宁甲醇溶液和氢气通过加料泵通入微通道反应器5中进行还原反应，设置反应压力为0.8
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1.2MPa，反应温度为70
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100℃；反应完成后反应液进入中和釜7，用醋酸调节pH至6
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7，然后通过过滤器10过滤，滤液进入搅拌釜12浓缩后用有机溶剂进行1次萃取，混合有机溶剂再进行2次萃取，得到萃取液；
[0030](2)氧化：将搅拌釜12中的萃取液通入反应釜14，然后向反应釜14中加入氧化剂，进行氧化反应，反应完成后向反应釜14中加入弱酸强碱盐饱和溶液调节pH值为8左右，分液，有机相进入搅拌釜16进行浓缩，得到浓缩液；
[0031](3)重排：向搅拌釜16的浓缩液中加入醋酸、乙醇，并加入催化剂，进行反应，反应完全后，所述反应体系和碳酸钠溶液进行中和，通过精滤器18精滤得精滤液、精滤液经过搅拌析晶釜20进行析晶、过滤器22过滤、干燥釜24干燥，得高纯度的长春胺。
[0032]本专利技术的另一个目的在于提供一种上述长春胺的制备方法的设备，所述设备包括反应器、固体加料泵、自动加料器、混合反应器、精滤器、结晶釜。
[0033]本专利技术提供了一种长春胺的绿色制备方法，该制备方法有以下有益效果：
[0034](1)本专利技术考虑加氢反应的危险性及微通道反应器反应的安全性，有效的解决了加氢反应的安全性问题，且反应时间从小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种长春胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)还原：氮气、氢气依次将微通道反应器置换完全后，将它波宁甲醇溶液和氢气送至负载有多孔钯催化剂的微通道反应器中，反应生成的产物用酸调节pH后，经过滤、搅拌、浓缩、两次萃取，得到萃取液；(2)氧化：将步骤(1)得到的萃取液通入反应釜，加入氧化剂，待反应完全后加入弱酸强碱盐饱和溶液调节pH，分液，将有机相搅拌、浓缩，得到浓缩液；(3)重排：向步骤(2)得到的浓缩液中加入醋酸、乙醇和催化剂，待反应完全后加入碳酸钠溶液中和，经精滤、搅拌析晶、过滤、烘干，得到长春胺。2.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述它波宁和甲醇的质量比为1:6
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10；所述酸为醋酸，所述pH为6
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7。3.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中萃取所用的有机溶剂为卤代烷烃，优选二氯甲烷；所述有机溶剂总体积和它波宁甲醇溶液的体积比为2
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4：3。4.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中设置微通道反应器反应压力为0.8
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1.2MPa，反应温度为70
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100℃。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：