从滴眼剂中去除防腐剂制造技术

本发明专利技术公开了从滴眼剂中去除防腐剂。一种构造为亲水性聚合物凝胶微粒塞子的BAK去除装置，其显示出大于0.01Da的水力渗透率（hydraulic permeability）。该聚合物亲水性聚合物凝胶包含聚(甲基丙烯酸2

【技术实现步骤摘要】
Surface of Topical Timolol Maleate with and without Benzalkonium Chloride”,Journal of Glaucoma,2003,12,486
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90)。比较无防腐剂和含BAK的卡替洛尔时也发现了类似的结果(Baudouin等，“Short Term Comparative Study of Topical 2％Carteolol with and without Benzalkonium Chloride in Healthy Volunteers”,British Journal of Ophthalmology.1998,82,39
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42)。当使用含BAK的泪液替代物时，以显示会发生干眼病的两种特征，即杯状细胞丢失和细胞质/细胞核比率增加(Rolando等，“The Effect of Different Benzalkonium Chloride Concentrations on Human Normal Ocular Surface”.The Lacrimal System,Kugler and Ghedini,New York 1991,87
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91)。与未接受治疗的受试者相比，观察到接受BAK滴眼液的受试者的Schirmer测试值显著降低(Nuzzi等，“Conjunctiva and Subconjunctival Tissue in Primary Open
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angle Glaucoma after Long
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term Topical Treatment:an Immunohistochemical and Ultrastructural Study”,Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology,1995,233,154
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62)。使用含防腐剂的滴眼剂以及经历毒性症状的患者，例如过敏、睑缘炎或干眼症，在转换为不含防腐剂的制剂后经历快速改善。这些研究表明，防腐剂在通常每天使用多种药物进行多次滴注的青光眼患者的干眼症状中其主要作用。
[0008]BAK被认为是防止瓶中微生物生长同时对眼组织显示出毒性作用的“必要的弊端”。业界采取了一些方法来解决这个问题。一种方法是开发更有效的青光眼疗法，例如：使用每天仅滴入一滴眼药水的前列腺素；以及在同一制剂中含多种药物组合以消除多滴滴眼剂的滴注。然而，这两种方法长时间仍会对防腐剂产生累积效应。此外，只有少数组合产品可供选择，通常是单个制造商的组合。
[0009]第二种方法是提供单剂量包装，并且现在可获得几种青光眼制剂作为不含防腐剂的单剂量。虽然这种方法可以消除暴露于防腐剂，但除了增加制造成本和包装对环境的影响外，单剂量制剂含有约0.3至0.4mL的制剂，这远远超过30μL的典型滴眼量，导致多天浪费或可能滥用同一包装。如果在包装之前发生细菌污染，这种方法会受到影响。
[0010]另一种方法是用毒性较低的防腐剂代替BAK，例如：稳定的氧氯络合物和由硼酸、丙二醇、山梨糖醇、氯化锌和聚季铵盐化合物组成的其中一些用于隐形眼镜护理液。虽然这些替代品可能很有前景，但没有关于使用这些防腐剂的长期影响的数据，并且超过数年期间持续使用这些防腐剂可能会显示其毒性。
[0011]在滴注滴眼剂期间，由于瓶尖与眼睛表面的接触、尖头与手的接触或两者，瓶中的溶液通常被污染。当滴眼液从瓶子上脱离时，留在尖头的少量液体被吸回，这会将细菌带入瓶中导致污染。(Laboratoires Th
é
a，法国)设计在瓶子顶部引入0.2μm过滤器以过滤掉重新进入的溶液中的细菌，从而防止污染。这种方法虽然有效，但不能在包装前防止污染。此外，0.2μm过滤器可能需要额外的压力来推动液滴，这使得滴注难以进行，特别是对于老年人而言。另外，过滤器中的任何泄漏或细菌通过孔隙传递都可能使瓶中的制剂被污染。还不清楚这种设计是否可以防止过滤器中滞留的细菌的生长。
[0012](Ursapharm，德国)系统结合了无空气泵和内衬，当液体被推出时，内衬会缩回，以避免污染瓶内物质。虽然这种设计具有创新性和实用性，但主要问题是其复杂性和成本增加。与一样，无法防止由于制造过程中的错误而导致的任何微生物，从而导致无菌性丧失。这使得这些装置的填充变得复杂，因为无菌性在每一步都是必不
可少的。
[0013]美国专利No.5,080,800教导了一种从溶液中除去组分的方法，所述组分包括来自滴眼液的防腐剂。该方法涉及使用离子交换树脂选择性地除去眼用防腐剂。离子交换树脂尚未进行广泛的生物相容性和细胞毒性测试，并且其本身是非选择性的，其会像吸附任何离子防腐剂如BAK一样容易吸附离子型药物。这些树脂的水力渗透率没有得到解决，而该性质对于允许在无需过大压力的情况下形成液滴的装置是关键的。美国专利No.5,080,800也没有教导确保过滤器被设计成抵抗可能仍滞留的微生物生长的重要性。美国专利No.5,080,800没有教导由于在每次滴眼剂滴注后不含BAK的制剂从过滤器中排回到瓶中的制剂中BAK浓度稀释的可能性。因此，仍然需要一种保留防腐剂的益处同时避免其在眼睛中的毒性作用的实用方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术的实施方案涉及具有微粒塞的防腐剂去除装置，所述微粒塞是亲水性聚合物凝胶。塞子的形状与用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口相匹配。亲水性聚合物凝胶在溶液、乳液或悬浮液存在下溶胀，并选择性地吸收其中所含的防腐剂。在一些实施方案中，微粒塞具有大于0.01Da、甚至大于10Da的水力渗透率。亲水性聚合物凝胶可以是聚羟乙基甲基丙烯酸酯(pHEMA)或pHEMA共聚物，例如聚羟基乙基甲基丙烯酸酯
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共
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甲基丙烯酸，或其他生物相容性的聚合物，包括但不限于二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯和硅氧烷。亲水性聚合物凝胶具有互连的孔，其中孔的平均半径为1至60μm。微粒的横截面可以为2至100μm。防腐剂去除装置可以去除防腐剂苯扎氯铵(BAK)。
[0015]在本专利技术的一个实施方案中，亲水性聚合物凝胶是含有防腐剂的装置，例如预载BAK的凝胶，所述BAK的浓度为容器中溶液、乳液或悬浮液中的BAK浓度的1至100倍。结合到装置中的防腐剂将赋予无菌性，这是所有眼用制剂和分配器的要求。如果初始加载量低于平衡容量，则也可以用合并防腐剂的装置作为防腐剂去除装置。另外，塞子可包括抗菌微粒，例如银粒子。
[0016]在本专利技术的一个实施方案中，聚合物材料可以用容器中的溶液、乳液或悬浮液中的药物预处理，其中聚合物低于饱和或用药物饱和，以减少或消除溶液、乳液或悬浮液的分配期间的进一步药物摄取。
[0017]在本专利技术的一个实施方案中，防腐剂去除装置包括在用于递送眼用溶液的多剂量装置中，所述多剂量装置是可压缩瓶，其具有包含防腐剂去除装置的出口延伸部。当亲水性聚合物凝胶干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种防腐剂去除装置，包括多孔亲水性聚合物基质，其中所述多孔亲水性聚合物基质具有大于0.01Da的水力渗透率，大于25%的共聚单体，并且适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中所述共聚单体增大所述多孔亲水性聚合物基质的亲水性，其中，所述溶液、乳液或悬浮液配置为流过所述多孔亲水性聚合物基质，并且其中所述多孔亲水性聚合物基质配置为去除所述溶液、乳液或悬浮液内的至少50%的防腐剂并保留至少50%的疏水性眼用药剂。2.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质对于来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂具有至少100的分配系数。3.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质包括颗粒。4.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质预载所述防腐剂，所述防腐剂在所述多孔亲水性聚合物基质中的防腐剂饱和度为1
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90％。5.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质包含聚羟基乙基甲基丙烯酸酯（pHEMA）、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯
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共
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甲基丙烯酸，或其组合。6.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质具有互连的孔，其中所述孔的平均半径为1μm至60μm。7.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质被分裂为具有2μm至100μm的横截面的微粒。8.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中其中所述水力渗透率大于1Da。9.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中其中所述防腐剂是苯扎氯铵（BAK）。10.根据权利要求9所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质预载所述BAK，所述预载BAK的浓度为所述容器中的所述溶液、乳液或悬浮液中BAK的浓度的1至100倍。11.根据权利要求4所述的防腐剂去除装置，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿努杰，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：