从滴眼剂中去除防腐剂制造技术

一种构造为亲水性聚合物凝胶微粒塞子的BAK去除装置，其显示出大于0.01Da的水力渗透率（hydraulic permeability）。该聚合物亲水性聚合物凝胶包含聚(甲基丙烯酸2‑羟乙酯）（pHEMA）。颗粒为2μm至100μm，并且塞子具有30mm

Removal of preservatives from eye drops

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】从滴眼剂中去除防腐剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月2日提交的美国临时申请序列号62/429,384的权益，其公开内容通过引用以其整体(包括所有数字、表格和附图)并入本文。
技术介绍
眼科疾病最常见的是通过滴注滴眼剂治疗，其频率从每天一到两次(如针对青光眼等疾病)至每天多达十次(如针对严重感染)。滴眼剂瓶中的药物溶液在使用过程中会因为尖头与手或泪液接触而被污染，同时滴入液滴。在最近一项对204名青光眼患者进行的研究中，只有39％能够在瓶子不接触眼睛表面的情况下灌注滴眼液。当多个患者共用瓶子时，例如在家庭或医院中，存在交叉污染的额外风险。打开瓶子后污染的高可能性导致要求在多剂量滴眼剂制剂中添加抗微生物剂的法规。已经研究了数种防腐剂并用于市售制剂中，包括：醇类、对羟基苯甲酸酯类、EDTA、氯己定和季铵化合物。除了抗微生物功效之外，防腐剂还要求合适的物理性质以混入到制剂中，例如化学和热稳定性，与滴眼剂容器和制剂中的其他化合物的相容性，更重要的是，对眼组织可忽略不计的毒性。法规要求眼用防腐剂分别在第7天和第14天达到1.0和3.0对数减少，并且从第14天到第28天没有增加存活菌，并且在用106菌落形成单位(cfu)/mL接种后第0天到第28天真菌存活菌没有增加(Baudouin等，“PreservativesinEyedrops:theGood,theBadandtheUgly”.ProgressinRetinalandEyeResearch,2010,29,312-34)。由于高效和低角膜毒性，季铵化合物是优选的防腐剂。苯扎氯铵：其中n为8、10、12、14、16和18的混合物是最常见的选择，其中n＝12且14是主要同系物。滴眼液制剂需要浓度范围为0.004-0.025％(w/w)的BAK，以达到调节效果。尽管BAK具有积极的安全性，但如果未达到对角膜产生某些毒副作用的水平，则不可能实现追求的抗微生物和抗真菌效果。BAK可导致泪膜不稳定，杯状细胞丢失，结膜鳞状化生和细胞凋亡，角膜上皮屏障破坏，以及对更深眼组织的损伤。在患有慢性疾病的患者中，防腐剂对眼部损伤的可能性特别高，所述慢性疾病(例如青光眼患者)需要每日滴注滴眼剂持续数年至数十年。一些临床和实验研究表明，不含防腐剂的滴眼液的毒副作用明显低于含防腐剂的品种。使用防腐剂或不含防腐剂的β阻断滴眼剂的多中心横断面流行病学研究表明，与使用含防腐剂的滴眼剂的患者相比，使用不含防腐剂的滴眼剂的患者的眼部症状和刺激迹象明显减少。(Jaenen等，“OcularSymptomsandSignswithPreservedandPreservative-freeGlaucomaMedications”,EuropeanJournalofOphthalmology.2007,17,341-9)。在健康受试者中，含防腐剂的青光眼药物噻吗洛尔比无防腐剂的噻吗洛尔引起显著更高的泪膜不稳定性和角膜屏障功能的破坏(Ishibashi等，“ComparisonoftheShort-termEffectsontheHumanCornealSurfaceofTopicalTimololMaleatewithandwithoutBenzalkoniumChloride”,JournalofGlaucoma,2003,12,486-90)。比较无防腐剂和含BAK的卡替洛尔时也发现了类似的结果(Baudouin等，“ShortTermComparativeStudyofTopical2％CarteololwithandwithoutBenzalkoniumChlorideinHealthyVolunteers”,BritishJournalofOphthalmology.1998,82,39-42)。当使用含BAK的泪液替代物时，以显示会发生干眼病的两种特征，即杯状细胞丢失和细胞质/细胞核比率增加(Rolando等，“TheEffectofDifferentBenzalkoniumChlorideConcentrationsonHumanNormalOcularSurface”.TheLacrimalSystem,KuglerandGhedini,NewYork1991,87-91)。与未接受治疗的受试者相比，观察到接受BAK滴眼液的受试者的Schirmer测试值显著降低(Nuzzi等，“ConjunctivaandSubconjunctivalTissueinPrimaryOpen-angleGlaucomaafterLong-termTopicalTreatment:anImmunohistochemicalandUltrastructuralStudy”,Graefe'sArchiveforClinicalandExperimentalOphthalmology,1995,233,154-62)。使用含防腐剂的滴眼剂以及经历毒性症状的患者，例如过敏、睑缘炎或干眼症，在转换为不含防腐剂的制剂后经历快速改善。这些研究表明，防腐剂在通常每天使用多种药物进行多次滴注的青光眼患者的干眼症状中其主要作用。BAK被认为是防止瓶中微生物生长同时对眼组织显示出毒性作用的“必要的弊端”。业界采取了一些方法来解决这个问题。一种方法是开发更有效的青光眼疗法，例如：使用每天仅滴入一滴眼药水的前列腺素；以及在同一制剂中含多种药物组合以消除多滴滴眼剂的滴注。然而，这两种方法长时间仍会对防腐剂产生累积效应。此外，只有少数组合产品可供选择，通常是单个制造商的组合。第二种方法是提供单剂量包装，并且现在可获得几种青光眼制剂作为不含防腐剂的单剂量。虽然这种方法可以消除暴露于防腐剂，但除了增加制造成本和包装对环境的影响外，单剂量制剂含有约0.3至0.4mL的制剂，这远远超过30μL的典型滴眼量，导致多天浪费或可能滥用同一包装。如果在包装之前发生细菌污染，这种方法会受到影响。另一种方法是用毒性较低的防腐剂代替BAK，例如：稳定的氧氯络合物和由硼酸、丙二醇、山梨糖醇、氯化锌和聚季铵盐化合物组成的其中一些用于隐形眼镜护理液。虽然这些替代品可能很有前景，但没有关于使用这些防腐剂的长期影响的数据，并且超过数年期间持续使用这些防腐剂可能会显示其毒性。在滴注滴眼剂期间，由于瓶尖与眼睛表面的接触、尖头与手的接触或两者，瓶中的溶液通常被污染。当滴眼液从瓶子上脱离时，留在尖头的少量液体被吸回，这会将细菌带入瓶中导致污染。(LaboratoiresThéa，法国)设计在瓶子顶部引入0.2μm过滤器以过滤掉重新进入的溶液中的细菌，从而防止污染。这种方法虽然有效，但不能在包装前防止污染。此外，0.2μm过滤器可能需要额外的压力来推动液滴，这使得滴注难以进行，特别是对于老年人而言。另外，过滤器中的任何泄漏或细菌通过孔隙传递都可能使瓶中的制剂被污染。还不清楚这种设计是否可以防止过滤器中滞留的细菌的生长。(Ursapharm，德国)系统结合了无空气泵和内衬，当液体被推出时，内衬会缩回，以避免污染瓶内物质。虽然这种设计具有创新性和实用性，但主要问题是其复杂性和成本增加。与一样，无法防止由于制造过程中的错误而导致的任何微生物，从而导致无菌性丧失本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种防腐剂去除装置，包括多孔亲水性聚合物基质，所述多孔亲水性聚合物基质包含水力渗透率大于0.01Da的材料并且适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中所述多孔亲水性聚合物基质从所述溶液、乳液或悬浮液中快速且选择性地去除防腐剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.02 US 62/429,3841.一种防腐剂去除装置，包括多孔亲水性聚合物基质，所述多孔亲水性聚合物基质包含水力渗透率大于0.01Da的材料并且适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中所述多孔亲水性聚合物基质从所述溶液、乳液或悬浮液中快速且选择性地去除防腐剂。2.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质对于来自所述溶液、乳液或悬浮液的所述防腐剂具有至少100的分配系数。3.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述装置由粗糙边缘颗粒制成。4.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质预载所述防腐剂，所述防腐剂在所述多孔亲水性聚合物基质中的防腐剂饱和度为1-90％。5.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质包含聚羟基乙基甲基丙烯酸酯（pHEMA）、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸，或其组合。6.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质具有互连的孔，其中所述孔的平均半径为1μm至60μm。7.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质被分裂为具有2μm至100μm的横截面的微粒。8.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述水力渗透率大于1Da。9.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述防腐剂是苯扎氯铵（BAK）。10.根据权利要求9所述的防腐剂去除装置，其中所述亲水性聚合物凝胶预载BAK，所述预载BAK的浓度为所述容器中的所述溶液、乳液或悬浮液中BAK的浓度的1至100倍。11.根据权利要求9所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质预载第二防腐剂。12.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合物基质包括低于饱和度的水平的亲水性药物。13.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿努杰·肖汉，普尔瓦亚·谢卡尔，菲利普·J·狄克逊，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US