【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织特异性WNT信号增强分子和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年7月9日提交的美国临时申请第62/695,509号、于2018年11月20日提交的美国临时申请第62/770,026号和于2019年3月22日提交的美国临时申请第62/822,731号的优先权，所述美国临时申请中的每个美国临时申请通过全文引用的方式并入本文。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本并且在此通过引用并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称为SRZN_010_03WO_ST25.txt。文本文件为661KB、创建于2019年7月9日并且通过EFS
‑
Web以电子方式提交。
[0005]本公开涉及组织特异性Wnt信号增强分子(例如，融合蛋白)以及使用组织特异性Wnt信号增强分子介导E3连接酶、ZNRF3/RNF43的组织特异性内化或螯合从而以组织特异性方式稳定Wnt受体并增强Wnt信号传导并治疗和预防各种疾病和病症的相关方法，...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组织特异性Wnt(“无翅相关整合位点”或“无翅和Int
‑
1”或“无翅
‑
Int”)信号增强分子或其药学上可接受的盐，其包括第一结构域和第二结构域，所述第一结构域特异性地结合选自锌指和环指3(ZNRF3)和环指蛋白43(RNF43)的一种或多种跨膜E3泛素连接酶，所述第二结构域特异性地结合脱唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)和/或脱唾液酸糖蛋白受体2(ASGR2)，其中：(a)所述第一结构域包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)针对表2A的抗体中的任何抗体所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或(ii)针对表2A的抗体中的任何抗体所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，或所述抗体或其抗原结合片段的变体，所述变体包括一个或多个氨基酸修饰，其中所述变体在所述CDR序列中包括少于8个氨基酸取代；和/或(b)所述第二结构域包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)针对表3A的抗体中的任何抗体所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或(ii)针对表3A的抗体中的任何抗体所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，或所述抗体或其抗原结合片段的变体，所述变体包括一个或多个氨基酸修饰，其中所述变体在所述CDR序列中包括少于8个氨基酸取代。2.根据权利要求1所述的分子，其中所述分子是肝特异性Wnt信号增强分子，并且所述第二结构域包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)针对表3A的抗体中的任何抗体所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或(ii)针对表3A的抗体中的任何抗体所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，或所述抗体或其抗原结合片段的变体，所述变体包括一个或多个氨基酸修饰，其中所述变体在所述CDR序列中包括少于8个氨基酸取代。3.根据权利要求1所述的分子，其中所述第一结构域包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)针对表2A的抗体中的任何抗体所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或(ii)针对表2A的抗体中的任何抗体所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，或所述抗体或其抗原结合片段的变体，所述变体包括一个或多个氨基酸修饰，其中所述变体在所述CDR序列中包括少于8个氨基酸取代。4.根据权利要求1或权利要求2所述的分子，其中所述第一结构域包括R
‑
脊椎蛋白多肽序列或其片段或者变体，其中R
‑
脊椎蛋白任选地为R
‑
脊椎蛋白
‑
1、R
‑
脊椎蛋白
‑
2、R
‑
脊椎蛋白
‑
3或R
‑
脊椎蛋白
‑
4。5.根据权利要求4所述的分子，其中所述第一结构域包括R
‑
脊椎蛋白弗林蛋白酶结构域1序列和任选地野生型或突变的弗林蛋白酶结构域2或其片段或者变体，其中第一多肽序列与含富亮氨酸重复的G蛋白偶联受体4
‑
6(LGR4
‑
6)的结合相比于全长R
‑
脊椎蛋白任选地有所降低。6.根据权利要求4或权利要求5所述的分子，其中R
‑
脊椎蛋白弗林蛋白酶结构域1与存在于SEQ ID NO:1
‑
4中的弗林蛋白酶1结构域中的任何一个弗林蛋白酶1结构域具有至少90％的同一性。7.根据权利要求1到6中任一项所述的分子，其中所述分子是融合蛋白，其中所述第一结构域和所述第二结构域是任选地通过接头部分连接的多肽。
8.根据权利要求7所述的分子，其中所述接头部分是肽基接头序列。9.根据权利要求8所述的分子，其中所述接头序列包括选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸：甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸和丙氨酸。10.一种核酸序列，其针对根据权利要求1到9中任一项所述的分子的至少所述第一结构域或所述第二结构域进行编码。11.根据权利要求10所述的核酸序列，其中所述核酸序列是DNA或mRNA。12.一种载体，其包括根据权利要求11所述的核酸序列。13.根据权利要求12所述的载体，其中所述载体是表达载体，所述表达载体包括操作性地连接到所述核酸序列的启动子序列。14.根据权利要求13所述的载体，其中所述载体是病毒，所述病毒包括操作性地连接到所述核酸序列的启动子序列。15.一种宿主细胞，其包括根据权利要求14所述的载体。16.一种用于产生根据权利要求7到9中任一项所述的融合多肽的方法，所述方法包括：在所述融合多肽由所述表达载体表达的条件下培养根据权利要求15所述的宿主细胞。17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括分离产生的所述融合多肽的步骤。18.一种药物组合物，其包括：a)有效量的根据权利要求1到9中任一项所述的分子、根据权利要求10到11中任一项所述的核酸序列、根据权利要求12到14中任一项所述的载体或根据权利要求15所述的宿主细胞；以及b)药学上可接受的稀释剂、佐剂或载体。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其包括所述有效量的根据权利要求1到9中任一项所述的分子和有效量的Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子。20.根据权利要求18所述的药物组合物，其包括所述有效量的根据权利要求10到11中任一项所述的核酸序列和有效量的对Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子进行编码的核酸序列，其中对所述Wnt多肽、所述Norrin多肽或所述Wnt信号传导激动剂分子进行编码的所述核酸序列任选地为DNA或mRNA。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中根据权利要求13到14中任一项所述的核酸序列和/或对所述Wnt多肽、所述Norrin多肽或所述Wnt信号传导激动剂分子进行编码的所述核酸序列是经过修饰的mRNA。22.根据权利要求18所述的药物组合物，其包括所述有效量的根据权利要求12到14中任一项所述的载体和有效量的包括对Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子进行编码的核酸序列的载体，其中包括对所述Wnt多肽、所述Norrin多肽或所述Wnt信号传导激动剂分子进行编码的所述核酸序列的所述载体任选地为表达载体。23.根据权利要求19到22中任一项所述的药物组合物，其中所述Wnt多肽是选自以下的哺乳动物Wnt多肽：Wnt1、Wnt2、Wnt2B、Wnt3、Wnt3A、Wnt4、Wnt5A、Wnt5B、Wnt6、Wnt7A、Wnt7B、Wnt8A、Wnt8B、Wnt9A、Wnt9B、Ant10A、Wnt10B、Wnt11和Wnt16以及前述Wnt多肽中的任何一个Wnt多肽的功能性变体和片段。24.根据权利要求19到22中任一项所述的药物组合物，其中所述Norrin多肽是哺乳动物Norrin多肽或其功能性变体或片段。
25.根据权利要求19到22中任一项所述的药物组合物，其中所述Wnt信号传导激动剂分子是使卷曲蛋白(Fz)受体与Lrp5/6二聚化的水溶性Wnt信号传导激动剂。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述Wnt信号传导激动剂分子包括多肽。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述多肽包括对一种或多种Fzd蛋白具有亲和力的结合结构域和对Lrp5/Lrp6蛋白具有亲和力的结合结构域，并且其中所述结合结构域任选地直接连接或通过接头连接。28.一种用于增加靶组织中的Wnt(“无翅相关整合位点”或“无翅和Int
‑
1”或“无翅
‑
Int”)信号传导的方法，所述方法包括使所述靶组织与以下接触：a)根据权利要求1到9中任一项所述的分子；根据权利要求10到11中任一项所述的核酸；根据权利要求12到14中任一项所述的载体；或根据权利要求15所述的宿主细胞，其中所述第二结构域特异性地结合所述靶组织上的细胞特异性表面分子，并且其中根据权利要求1到12中任一项所述的分子结合所述靶组织并且螯合选自锌指和环指3(ZNRF3)和环指蛋白43(RNF43)的一种或多种跨膜E3泛素连接酶或增加其在所述靶组织中的内吞作用；和/或b)Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子；对Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子进行编码的核酸序列；包括对Wnt多肽、Norrin多肽或Wnt信号传导激动剂分子进行编码的核酸序列的载体...
【专利技术属性】
技术研发人员：张正健，李阳，叶文琛，袁之邺，海琳，
申请(专利权)人：瑟罗泽恩公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。