【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与增强葡萄糖输入的反式代谢分子组合的嵌合受体及其治疗用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年7月3日提交的美国临时申请号62/693,668、2018年11月7日提交的美国临时申请号62/756,664、2018年7月3日提交的美国临时申请美国临时申请号62/693,677、2018年8月1日提交的美国临时申请号62/713,369和2018年11月7日提交的美国临时申请号62/756,698的权益。这些在先申请中的每一者的全部内容以引用方式并入本文。
技术介绍
癌症免疫疗法(包括基于细胞的疗法)用于在保留正常组织的同时激发攻击肿瘤细胞的免疫应答。其为治疗各种类型癌症的有前途选项，因为它有可能逃避耐药性的遗传和细胞机制，并在保留正常组织的同时靶向肿瘤细胞。基于细胞的疗法可涉及反应性偏向癌细胞的细胞毒性T细胞。Eshhar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993；90(2):720-724；Geiger等人，JImmunol.1999；162(10):5931-5939；Brentjens等人，Nat.Med.2003；9(3):279-286；Cooper等人，Blood.2003；101(4):1637-1644；以及Imai等人，Leukemia.2004；18:676-684。一种方法是表达具有与一个或多个T细胞活化信号传导结构域融合的抗原结合结构域的嵌合抗原受体(CAR)。癌症抗原通过抗原结合结构域的结合导致T细胞活化并触发细胞毒性。表达嵌合抗原受体的自体T淋巴细胞在治疗B细胞前体...
【技术保护点】
1.一种遗传工程化的免疫细胞，其中所述免疫细胞相对于相同类型的野生型免疫细胞具有改善的葡萄糖摄取活性。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180703 US 62/693,677;20180703 US 62/693,668;20181.一种遗传工程化的免疫细胞，其中所述免疫细胞相对于相同类型的野生型免疫细胞具有改善的葡萄糖摄取活性。
2.如权利要求1所述的免疫细胞，所述免疫细胞表达或过表达：
(i)葡萄糖输入多肽。
3.如权利要求2所述的免疫细胞，其中所述葡萄糖输入多肽为葡萄糖转运蛋白(GLUT)或钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)。
4.如权利要求2或权利要求3所述的免疫细胞，其中所述葡萄糖输入多肽选自由以下组成的组：GLUT1、GLUT3、GLUT1S226D、SGLT1、SGLT2、GLUT8、GLUT8L12AL13A、GLUT11、GLUT7和GLUT4。
5.如权利要求1-4中任一项所述的免疫细胞，所述免疫细胞还表达：
(ii)嵌合受体多肽；其中所述嵌合受体多肽包含：
(a)细胞外靶结合结构域；
(b)跨膜结构域；以及
(c)细胞质信号传导结构域。
6.如权利要求5所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽为抗体偶联的T细胞受体(ACTR)多肽，其中(a)为细胞外Fc结合结构域。
7.如权利要求5所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽为嵌合抗原受体(CAR)多肽，其中(a)为细胞外抗原结合结构域。
8.如权利要求5-7中任一项所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽还包含至少一个共刺激信号传导结构域。
9.如权利要求5-7中任一项所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽，任选地为ACTR多肽，不含共刺激信号传导结构域。
10.如权利要求5-9中任一项所述的免疫细胞，其中所述细胞质信号传导结构域包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。
11.如权利要求5-10中任一项所述的免疫细胞，其中所述细胞质信号传导结构域(c)位于所述嵌合受体多肽的C末端处。
12.如权利要求5-11中任一项所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽还包含铰链结构域，所述铰链结构域位于(a)的C末端处和(b)的N末端处。
13.如权利要求5-12中任一项所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽在其N末端处还包含信号肽。
14.如权利要求6-13中任一项所述的免疫细胞，其中(a)的所述Fc结合结构域选自由以下组成的组：
(A)Fc受体的细胞外配体结合结构域，
(B)结合免疫球蛋白的所述Fc部分的抗体片段，
(C)结合免疫球蛋白的所述Fc部分或其Fc结合片段的天然存在的蛋白质，以及
(D)结合免疫球蛋白的所述Fc部分的合成多肽。
15.如权利要求14所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为(A)，所述(A)为Fc-γ受体、Fc-α受体或Fc-ε受体的细胞外配体结合结构域。
16.如权利要求15所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为CD16A、CD32A或CD64A的细胞外配体结合结构域。
17.如权利要求16所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为F158CD16A或V158CD16A的细胞外配体结合结构域。
18.如权利要求14所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为(B)，所述(B)为单链可变片段(ScFv)、结构域抗体或纳米抗体。
19.如权利要求14所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为(C)，所述(C)为蛋白A或蛋白G或它们的Fc结合片段。
20.如权利要求14所述的免疫细胞，其中所述Fc结合结构域为(D)，所述(D)为Kunitz肽、SMIP、avimer、亲和体、DARPin或抗运载蛋白。
21.如权利要求5-20中任一项所述的免疫细胞，其中(b)的所述跨膜结构域属于单穿膜蛋白。
22.如权利要求7-13中任一项所述的免疫细胞，其中(a)的所述细胞外抗原结合结构域为单链抗体片段，所述单链抗体片段结合肿瘤抗原、病原性抗原或对自身抗原有特异性的免疫细胞。
23.如权利要求22所述的免疫细胞，其中所述肿瘤抗原与血液肿瘤相关。
24.如权利要求23所述的免疫细胞，其中所述肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD19、CD20、CD22、κ链、CD30、CD123、CD33、LeY、CD138、CD5、BCMA、CD7、CD40和IL-1RAP。
25.如权利要求23所述的免疫细胞，其中所述肿瘤抗原与实体瘤相关。
26.如权利要求25所述的免疫细胞，其中所述肿瘤抗原选自由以下组成的组：GD2、GPC3、FOLR、HER2、EphA2、EFGRVIII、IL13RA2、VEGFR2、ROR1、NKG2D、EpCAM、CEA、间皮素、MUC1、CLDN18.2、CD171、CD133、PSCA、cMET、EGFR、PSMA、FAP、CD70、MUC16、L1-CAM和CAIX。
27.如权利要求22所述的免疫细胞，其中所述病原性抗原为细菌抗原、病毒抗原或真菌抗原。
28.如权利要求5-27中任一项所述的免疫细胞，其中(b)的所述跨膜结构域属于单穿膜蛋白。
29.如权利要求28所述的免疫细胞，其中所述跨膜结构域属于选自由以下组成的组的膜蛋白：CD8α、CD8β、4-1BB、CD28、CD34、CD4、FcεRIγ、CD16A、OX40、CD3ζ、CD3ε、CD3γ、CD3δ、TCRα、CD32、CD64、VEGFR2、FAS和FGFR2B。
30.如权利要求5-27中任一项所述的免疫细胞，其中(b)的所述跨膜结构域为非天然存在的疏水性蛋白区段。
31.如权利要求5-8和10-30中任一项所述的免疫细胞，其中所述至少一个共刺激信号传导结构域属于选自由以下组成的组的共刺激分子：4-1BB、CD28、CD28LL→GG变体、OX40、ICOS、CD27、GITR、ICOS、HVEM、TIM1、LFA1和CD2。
32.如权利要求31所述的免疫细胞，其中所述至少一个共刺激信号传导结构域为CD28共刺激信号传导结构域或4-1BB共刺激信号传导结构域。
33.如权利要求5-8和10-32中任一项所述的免疫细胞，其中所述ACTR多肽包含两个共刺激信号传导结构域。
34.如权利要求33所述的免疫细胞，其中所述两个共刺激结构域为：
(i)CD28和4-1BB；或者
(ii)CD28LL→GG变体和4-1BB。
35.如权利要求33所述的免疫细胞，其中所述共刺激信号传导结构域中的一个为CD28共刺激信号传导结构域；并且其中另一个共刺激结构域选自由以下组成的组：4-1BB共刺激信号传导结构域、OX40共刺激信号传导结构域、CD27共刺激信号传导结构域和ICOS共刺激信号传导结构域。
36.如权利要求5-28中任一项所述的免疫细胞，其中(c)的所述细胞质信号传导结构域为CD3ζ或FcεR1γ的细胞质结构域。
37.如权利要求12-36中任一项所述的免疫细胞，其中所述铰链结构域的长度为1至60个氨基酸。
38.如权利要求12-37中任一项所述的免疫细胞，其中所述铰链结构域属于CD28、CD16A、CD8α或IgG。
39.如权利要求12-38中任一项所述的免疫细胞，其中所述铰链结构域为非天然存在的肽。
40.如权利要求39所述的免疫细胞，其中所述铰链结构域为延伸的重组多肽(XTEN)或(Gly4Ser)n多肽，其中n为3-12的整数，包括端值在内。
41.如权利要求5-11和13-36中任一项所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽不含任何铰链结构域。
42.如权利要求41所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽为ACTR多肽，所述ACTR多肽不含来自任何非CD16A受体的铰链结构域。
43.如权利要求6所述的免疫细胞，其中所述ACTR多肽包含(i)CD28共刺激结构域；以及(ii)CD28跨膜结构域、CD28铰链结构域或它们的组合。
44.如权利要求6所述的免疫细胞，其中所述ACTR多肽包含如表3所示的组分(a)-(e)。
45.如权利要求6所述的免疫细胞，其中所述ACTR多肽包含选自SEQIDNO:1至SEQIDNO:80的氨基酸序列。
46.如权利要求7所述的免疫细胞，其中所述嵌合受体多肽为CAR多肽，所述CAR多肽包含(i)CD28共刺激结构域；与CD28跨膜结构域、CD28铰链结构域或它们的组合的组合，或(ii)4-1BB共刺激结构域与CD8跨膜结构域、CD8铰链结构域或它们的组合的组合。
47.如权利要求7所述的免疫细胞，其中所述CAR多肽包含SEQIDNO:104或SEQIDNO:105的氨基酸序列。
48.如权利要求1-47中任一项所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞为自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或T细胞。
49.如权利要求48所述的免疫细胞，其中所述免疫细胞为T细胞，在所述T细胞中内源性T细胞受体、内源性主要组织相容性复合物、...
【专利技术属性】
技术研发人员：K麦金尼斯，S艾登伯格，L巴伦，M弗莱，C威尔逊，G莫茨，
申请(专利权)人：SOTIO有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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