作为EPAC抑制剂的噻吩并[2，3-B]吡啶衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物，其用于治疗和/或预防选自下组的疾病：炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病。实际上，发明专利技术人发现，本发明专利技术的噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物是Epac蛋白的抑制剂，因此可用于预防和/或治疗涉及Epac蛋白的疾病。特别地，发明专利技术人表明，本发明专利技术的噻吩并[2，3‑b]吡啶衍生物是Epac的有效和非竞争性抑制剂，并证实它们还抑制细胞中Epac下游效应子如Rap1的活化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EPAC抑制剂的噻吩并[2，3-B]吡啶衍生物及其药物用途
本专利技术涉及用作Epac抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物及其药物用途。
技术介绍
第二信使环AMP(cAMP)调节多种生理过程，包括细胞生长、渗透性和炎症。cAMP的主要细胞内功能通过蛋白激酶A(PKA)和最近鉴定的cAMP结合蛋白(由cAMP直接激活的交换蛋白，下文称为Epac)来转导。存在两种Epac蛋白亚型，Epac1和Epac2。两种蛋白均充当小G蛋白Rap1和Rap2的鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GEF)，并以PKA独立方式起作用。Epac的两种亚型的不同之处在于，Epac1具有单个环状核苷酸结合(CNB)结构域，而Epac2具有两个CNB结构域，称为CNB-A和CNB-B，其位于DEP结构域的两侧(Dishevelled，Egl-10和Pleckstrin结构域)。Epac调节与疾病相关的各种生理过程，例如炎症、癌症、血管疾病、肾脏疾病、认知障碍、疼痛、感染、肥胖和心脏病。因此，需要提供新型Epac抑制剂。特别地，需要更有效和/或更选择性的E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180606 EP 18305685.21.具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型晶体结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体：



其中：
R1选自下组：
-H；
-(C2-C20)烷基；
-(C3-C10)环烷基；
-3-10元杂环烷基；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代；
R2选自下组：
-H；
-(C1-C20)烷基；
-(C3-C10)环烷基；
-3-10元杂环烷基；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
或R2和R4与携带它们的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基；
其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代；
R3选自下组：
-H；
-(C3-C10)环烷基；
-3-10元杂环烷基；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代；和
R4选自下组：H、-OH、-NRxRy和-C(O)ORz，
Rx、Ry和Rz彼此独立地为H或(C1-C10)烷基；
或R2和R4与携带它们的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基；
其用于治疗和/或预防涉及Epac蛋白的疾病，其中所述疾病是选自下组的心脏病：心肌肥大、心律不齐、瓣膜病变、舒张功能障碍、慢性心力衰竭、缺血性心力衰竭、心肌缺血、再灌注损伤、心肌炎、肥厚性和扩张型心肌病。


2.根据权利要求1所述的用于其用途的式(I)化合物，其中R3选自下组：
-(C3-C10)环烷基；
-3-10元杂环烷基；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代。


3.根据权利要求1或2所述的用于其用途的式(I)化合物，其中R1选自下组：
-H；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下组的取代基取代：-NR7R8、(C1-C10)烷基和卤素原子，其中R7和R8彼此独立地选自(C1-C10)烷基或H。


4.根据权利要求1-3任一项所述的用于其用途的式(I)化合物，其中R2选自下组：
-H；
-(C1-C20)烷基；
-(C6-C10)芳基；和
-5-10元杂芳基；
或R2和R4与携带它们的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基；
其中所述烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP·布隆多，A·科吕西亚，M·劳德特，F·勒佐亚尔克，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，图卢兹第三大学，巴黎萨克雷大学，罗马大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR