用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂制造技术

一种在有需要的受试者中治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病、和/或心脏射血分数降低的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的15‑PGDH抑制剂。

Inhibitors of short chain dehydrogenase activity for the treatment of coronary artery disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂相关申请本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请号62/483,177的优先权，所述临时申请以引用其全部内容的方式将其主题并入本文。政府资助本专利技术是在政府支持下根据美国国立卫生研究院授予的授权号P50CA150964和5F32DK107156完成的。美国政府在本专利技术中拥有一定的权利。
技术介绍
充血性心力衰竭是工业化国家的主要死亡原因之一，其由心脏的工作量增加以及其泵送能力逐渐下降导致。最初，由于高血压或收缩性组织损失而导致的工作量增加诱导代偿性心肌细胞肥大和左心室壁增厚，从而增强了收缩力并维持了心脏功能。然而，随着时间推移，左心室腔扩张，收缩泵功能退化，心肌细胞经历凋亡细胞死亡，并且心肌功能逐渐退化。充血性心力衰竭的基础因素包括高血压、缺血性心脏病、暴露于心脏毒性化合物(诸如蒽环类药物)和已知会增加心力衰竭风险的遗传缺陷。短链脱氢酶(SCD)是仅共享15％至30％的序列同一性的脱氢酶家族，其相似性主要在辅酶结合结构域和底物结合结构域中。除了其在乙醇解毒中的作用外，SCD还参与脂肪酸、类固醇和一些前列腺素的合成和降解，并且因此与多种病症有牵连，诸如脂质贮积病、肌病、SCD缺乏和某些遗传疾病。SCD，即15-羟基-前列腺素脱氢酶(15-PGDH)(羟基前列腺素脱氢酶15-(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)；15-PGDH；酶学委员会编号1.1.1.141；由HPGD基因编码)代表了在灭活多种活性前列腺素、白三烯和羟基二十碳四烯酸(HETE)(例如，通过将PGE2催化氧化为15-酮-前列腺素E2，15k-PGE)中的关键酶。人酶由HPGD基因编码并且由具有29kDa大小的亚基的同型二聚体组成。该酶属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)的进化保守性超家族，并且根据最近批准的人酶命名法，其命名为SDR36C1。到目前为止，已鉴定出两种形式的15-PGDH酶活性：由HPGD基因编码的NAD+依赖性I型15-PGDH，和II型NADP依赖性15-PGDH，也称为羰基还原酶1(CBR1，SDR21C1)。然而，CBR1对NADP的偏爱和CBR1对大多数前列腺素的高Km值表明，大部分体内活性可归因于由HPGD基因编码的I型15-PGDH，此后并且在整个以下文本中将其简称为15-PGDH。
技术实现思路
本文所述的实施方案涉及用于治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病、和/或心脏射血分数降低的组合物和方法。所述方法可包括向患有充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数降低或处于所述疾病的风险下的受试者施用治疗有效量或预防量的15-PGDH活性抑制剂。15-PGDH抑制剂的治疗有效量或预防量可以是有效预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数降低以及促进心肌细胞生存率、生存力和/或再生的量。在一些实施方案中，充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数降低可以由诸如以下的基础性因素导致：高血压、缺血性心脏病、心脏毒性(例如，可卡因；酒精；抗ErbB2抗体或抗HER2抗体，诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼；或蒽环类抗生素，诸如多柔比星或道诺霉素(daunomycin))、心肌炎、甲状腺疾病、病毒感染、牙龈炎、药物滥用、酒精滥用、心包炎(periocarditis)、动脉粥样硬化、血管疾病、肥厚型心肌病、急性心肌梗塞或陈旧性心肌梗塞、左心室收缩功能障碍、冠状动脉搭桥手术、饥饿、进食障碍或遗传缺陷。本文所述的其他实施方案涉及预防用化学治疗剂治疗的受试者或患者常见的任何类型的急性或迟发性心脏毒性事件或降低所述心脏毒性事件的风险的方法。所述方法可以包括向用化学治疗剂治疗的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。预防或减少的心脏毒性事件可以包括例如心肌炎和心肌病，其表现为左心室射血分数(LVEF)降低，以及充血性心力衰竭的征象和症状(例如，心动过速、呼吸困难、肺水肿、依赖性水肿、心脏肥大、肝肿大、少尿、腹水、胸腔积液和心律失常)。可能引起心脏毒性事件的化学治疗剂可以包括但不限于烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类药物)、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、激素疗法、靶向治疗剂和免疫治疗剂。在某些实施方案中，蒽环类药物在作为癌症疗法施用时可能引起心肌病和其他心脏毒性事件，并且可以根据本文所述的实施方案单独地或与一种或多种另外的化学治疗剂组合地最佳施用。蒽环类药物与心肌病之间的强的剂量依赖性关联限制了这种有效类型的治疗剂的治疗潜力。将15-PGDH抑制剂与蒽环类药物组合施用可以预防与蒽环类药物暴露相关的任何类型的急性或迟发性心脏毒性事件或降低所述心脏毒性事件的风险，从而使治疗受到调控以最大化这些药物的功效。可以根据本文所述的实施方案施用的蒽环类药物的实例包括但不限于作为单一药剂或与其他药剂组合施用的多柔比星、表柔比星、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、氨柔比星、阿柔比星、佐柔比星。在蒽环类药物施用之前、期间或之后可以向受试者施用的另外的化学治疗剂的实例包括抗ErB2或抗HER2抗体，诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼。本文所述的方法可用于预防在治疗任何类型的癌症期间的心脏毒性，所述癌症包括但不限于骨癌、膀胱癌、脑癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、泌尿道癌、恶性肿瘤、子宫颈癌、儿童期癌症(例如，星形细胞瘤、脑干胶质瘤、NCS非典型类畸形/棒状肿瘤、CNS胚胎肿瘤、CNS生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、肾肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病和其他类型的白血病；霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤和威尔姆斯瘤)、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤和白血病、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用的15-PGDH抑制剂的治疗有效量可以是有效将左心室射血分数、左心室收缩末期体积、壁运动评分指数和/或六分钟步行距离至少约30米增加或改善至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％的量。在其他实施方案中，向有需要的受试者施用的15-PGDH抑制剂的治疗有效量可以是有效将由心脏毒性化合物引起的左心室射血分数、左心室收缩末期体积、壁运动评分指数和/或六分钟步行距离至少约30米的减少缓解至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％的量。在其他实施方案中，可以在暴露于心脏毒性化合物之前、期间或之后施用15-PGDH抑制剂。在又其他实施方案中，可以在这些时期的两个、或全部三个时期期间施用15-P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病、和/或心脏射血分数降低的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,1771.一种在有需要的受试者中治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病、和/或心脏射血分数降低的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述充血性心力衰竭、心肌病、和/或心脏射血分数降低是由用化学治疗剂对所述受试者的治疗诱导的。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述化学治疗剂包括蒽环类药物。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述蒽环类药物选自由以下组成的组：多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、氨柔比星、阿柔比星和佐柔比星。


5.如权利要求2所述的方法，其中所述化学治疗剂包括抗ErB2或抗HER2抗体。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述15-PGDH抑制剂具有下式(V)：



其中n是0-2；
X6独立地是N或CRc；
R1、R6、R7和Rc各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、杂芳基、含有5-6个环原子的杂环烯基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤基、-Si(C1-C3烷基)3、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基、酰氧基、C2-C24烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧酸根基、氨基甲酰基、C1-C24烷基-氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、异硫代氰酰基、叠氮基、甲酰基、硫代甲酰基、氨基、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基、C6-C20芳基酰胺基、亚氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸根基、C1-C24烷基硫基、芳基硫基、C1-C24烷基亚磺酰基、C5-C20芳基亚磺酰基、C1-C24烷基磺酰基、C5-C20芳基磺酰基、磺酰胺、磷酰基、膦酸根基、亚膦酸根基、二氧磷基、膦基、聚烷基醚、磷酸根基、磷酸酯、掺入氨基酸或期望在生理pH下携带正或负电荷的其他部分的基团、其组合，并且其中R6和R7可以连接以形成环状或多环的环，其中所述环是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
U1是N、C-R2或C-NR3R4，其中R2选自由以下组成的组：H、低级烷基、O、(CH2)n1OR’(其中n1＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(其中X＝H、F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(其中R’是H或低级烷基)，并且其中R1和R2可以连接以形成环状或多环的环，其中R3和R4是相同的或不同的并且各自选自由以下组成的组：H、低级烷基、O、(CH2)n1OR’(其中n1＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(其中X＝H、F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、(C＝O)N(R’)2、COOR’(其中R’是H或低级烷基)，并且R3或R4可以是不存在的；
及其药学上可接受的盐。


7.如权利要求1所述的方法，其中所述15-PGDH抑制剂具有下式(VI)：



其中n＝0-2；
X6是N或CRc；
R1选自由以下组成的组：支链或直链烷基，包括-(CH2)n1CH3(n1＝0-7)、其中n2＝0-6并且X是以下任意一个：CFyHz(y+z＝3)、CClyHz(y+z＝3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2、(n3＝0-5，m＝1-5)和(n4＝0-5)；
R5选自由H、Cl、F、NH2和N(R76)2组成的组；
R6和R7可以各自独立地是以下之一：



每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76和Rc是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、杂芳基、含有5-6个环原子的杂环烯基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤基、-Si(C1-C3烷基)3、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基、酰氧基、C2-C24烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧酸根基、氨基甲酰基、C1-C24烷基-氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、异硫代氰酰基、叠氮基、甲酰基、硫代甲酰基、氨基、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基、C6-C20芳基酰胺基、亚氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸根基、C1-C24烷基硫基、芳基硫基、C1-C24烷基亚磺酰基、C5-C20芳基亚磺酰基、C1-C24烷基磺酰基、C5-C20芳基磺酰基、磺酰胺、膦酰基、膦酸根基、亚膦酸根基、二氧磷基、膦基、聚烷基醚、磷酸根基、磷酸酯、掺入氨基酸或期望在生理pH下携带正或负电荷的其他部分的基团、及其组合，及其药学上可接受的盐。


8.如权利要求1所述的方法，其中所述15-PGDH抑制剂具有下式：



或其药学上可接受的盐。


9.一种对用化学治疗剂治疗的受试者预防急性或迟发性心脏毒性事件或降低所述心脏毒性事件的风险的方法，所述方法包括：向患有所述心脏毒性事件或处于所述心脏毒性事件的风险下的所述受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗剂包括蒽环类药物。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述蒽环类药物选自由以下组成的组：多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、氨柔比星、阿柔比星和佐柔比星。


12.如权利要求10所述的方法，其中所述化学治疗剂包括抗ErB2或抗HER2抗体。


13.如权利要求9所述的方法，其中所述15-PGDH抑制剂具有下式(V)：



其中n是0-2；
X6独立地是N或CRc；
R1、R6、R7和Rc各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、杂芳基、含有5-6个环原子的杂环烯基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤基、-Si(C1-C3烷基)3、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基、酰氧基、C2-C24烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧酸根基、氨基甲酰基、C1-C24烷基-氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、异硫代氰酰基、叠氮基、甲酰基、硫代甲酰基、氨基、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基、C6-C20芳基酰胺基、亚氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸根基、C1-C24烷基硫基、芳基硫基、C1-C24烷基亚磺酰基、C5-C20芳基亚磺酰基、C1-C24烷基磺酰基、C5-C20芳基磺酰基、磺酰胺、磷酰基、膦酸根基、亚膦酸根基、二氧磷基、膦基、聚烷基醚、磷酸根基、磷酸酯、掺入氨基酸或期望在生理pH下携带正或负电荷的其他部分的基团、其组合，并且其中R6和R7可以连接以形成环状或多环的环，其中所述环是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；
U1是N、C-R2或C-NR3R4，其中R2选自由以下组成的组：H、低级烷基、O、(CH2)n1OR’(其中n1＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(其中X＝H、F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(其中R’是H或低级烷基)，并且其中R1和R2可以连接以形成环状或多环的环，其中R3和R4是相同的或不同的并且各自选自由以下组成的组：H、低级烷基、O、(CH2)n1OR’(其中n1＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(其中X＝H、F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、(C＝O)N(R’)2、COOR’(其中R’是H或低级烷基)，并且R3或R4可以是不存在的；
及其药学上可接受的盐。


14.如权利要求9所述的方法，其中所述15-PGDH抑制剂具有下式(VI)：



其中n＝0-2；
X6是N或CRc；
R1选自由以下组成的组：支链或直链烷基，包括-(CH2)n1CH3(n1＝0-7)、其中n2＝0-6并且X是以下任意一个：CFyHz(y+z＝3)、CClyHz(y+z＝3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2、(n3＝0-5，m＝1-5)和(n4＝0-5)；
R5选自由H、Cl、F、NH2或N(R76)2组成的组；
R6和R7可以各自独立地是以下之一：



每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76和Rc是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、杂芳基、含有5-6个环原子的杂环烯基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤基、-Si(C1-C3烷基)3、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基、酰氧基、C2-C24烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧酸根基、氨基甲酰基、C1-C24烷基-氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、异硫代氰酰基、叠氮基、甲酰基、硫代甲酰基、氨基、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基、C6-C20芳基酰胺基、亚氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、硝基、亚硝基、磺基、磺酸根基、C1-C24烷基硫基、芳基硫基、C1-C24烷基亚磺酰基、C5-C20芳基亚磺酰基、C1-C24烷基磺酰基、C5-C20芳基磺酰基、磺酰胺、膦酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·马尔科维兹，W·J·何，Y·袁，M·杰恩，M·萨巴赫，J·瑞迪，N·威廉姆斯，
申请(专利权)人：凯斯西储大学，德克萨斯大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US