用于促进神经发生并抑制神经细胞死亡的短链脱氢酶活性的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了促进受试对象的神经保护而免于损伤后轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤；增强学习和记忆的潜在的神经元信号传递；刺激损伤后神经元再生；和/或治疗有需要的受试对象的疾病、紊乱和/或状况的方法，其包括向所述的受试对象给予治疗有效量的15‑PGDH抑制剂。

An inhibitor of short chain dehydrogenase activity that promotes neurogenesis and inhibits neuronal cell death

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于促进神经发生并抑制神经细胞死亡的短链脱氢酶活性的抑制剂相关申请本申请要求2016年7月18日提交的美国临时申请No.62/363,441和2016年8月8日提交的美国临时申请No.62/372,203的优先权，该申请的主题以引用方式全部并入本文。政府资助本专利技术是在NationalInstitutesofHealth授予的GrantNo.P50CA150964下，在政府支持下完成的。美国政府在本专利技术中具有某些权利。
技术介绍
前列腺素通过它们的特异性G蛋白偶联受体，在中枢神经系统中具有多种生理学功能。主要的前列腺素，前列腺素E2(PGE2)能够激活受体类型EP1,2,3和4。EP2和EP4受体的激活能够调节腺苷酸环化酶，和3,5′-环状腺苷酸(cAMP)的生成，而EP1和EP3受体的激活能够调节Ca2+信号传递。EP1和EP2受体在培养的神经元和小神经胶质细胞中，以及在大脑皮层、纹状体和海马体的神经元中表达。此外，PGE2对EP2受体的激活涉及长时程突触可塑性和认知功能，这是因为EP2-/-小鼠显示受损的海马突触发生(Chemtobetal.SeminPerinatol.1994Feb；18(1):23-9；Yangetal.,JNeurochem.2009Jan；108(1):295-304)。在激活后，不同的PGE2受体能够贡献或保护抵抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)的神经毒性和缺血性发作。例如在局部脑缺血的小鼠模型中，使用EP2受体选择性激动剂的预处理能够显著地降低神经缺陷并消除EP2受体恶化的缺血性脑损伤(Ahmadetal.,ExpTranslStrokeMed.2010Jul8；2(1):12)。布他前列素对EP2受体的激活在体外保护神经元免于淀粉样β-肽神经毒性(Echeverriaetal.,EurJNeurosci.2005Nov；22(9):2199-206)。多项研究表明PGE2提供神经保护的机制是通过EP2或EP4受体进行的，因为这二者增加cAMP，随后增强蛋白质激酶A(PKA)-依赖性的途径(Echeverriaetal.EurJNeurosci.2005Nov；22(9):2199-206；McCulloughetal.,JNeurosci.2004Jan7；24(1):257-68)。给予PGE2并未显示抵抗EP2受体的治疗用途，这是因为PGE2在静脉内注射后的半衰期小于1min，而在循环系统中为大约30秒(Fitzpatricketal.,Prostaglandins.1980Jun；19(6):917-31；Kimballetal.Prostaglandins.1980Sep；20(3):559-69)。专利技术概述本专利技术所述的实施方案总体上涉及促进神经元在哺乳动物脑中产生或存活的组合物和方法，以及治疗神经系统的疾病、紊乱和/或状况的组合物和方法。如下文实施例中所述，发现抑制、降低和/或拮抗短链脱氢酶活性的化合物(例如15-PGDH抑制剂)能够用于增加哺乳动物神经系统(例如脑)中的PGE2水平。PGE2通过与EP2和EP4受体结合而升高环状AMP，其中所述的受体在大脑皮层、海马体和纹状体中是高表达的。通过给予抑制、降低和/或拮抗15-PGDH活性的化合物(例如本专利技术所述的15-PGDH抑制剂)刺激具有PGE2的这些受体能够促进受试对象的神经保护，免于损伤后的轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤；增强学习和记忆潜在的神经信号传递；刺激损伤后的神经元再生；和/或治疗神经系统的疾病、紊乱和/或状况。在一些实施方案中，能够使用15-PGDH抑制剂治疗的神经系统的疾病、紊乱和/或状况能够包括神经紊乱、神经精神紊乱、神经损伤、神经毒性紊乱、神经性疼痛或神经退行性紊乱的至少一种。例如神经紊乱能够包括外周神经或脑神经、脊髓或脑的创伤或毒性损伤的至少一种，例如创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤。神经紊乱还能够包括阿尔茨海默病,与阿尔茨海默病有关的痴呆,帕金森病,弥散性路易体病,老年性痴呆,亨廷顿病,GillesdeIaTourette综合征,多发性硬化,侧索硬化,遗传性运动与感觉神经病,糖尿病神经病变,进行性核上麻痹,癫痫或Jakob-Creutzfieldt病的至少一种。在一些实施方案中，神经损伤能够由癫痫,脑血管疾病,自身免疫病,睡眠障碍,自律失调,膀胱疾病,异常代谢状态,肌肉系统紊乱,传染病和寄生虫病,赘生物,内分泌病,营养和代谢疾病,免疫疾病,血液和造血器官疾病,精神障碍,神经系统疾病,感觉器官疾病,循环系统疾病,呼吸系统疾病,消化系统疾病,生殖泌尿系统疾病,皮肤和皮下组织疾病,肌肉骨骼系统和结缔组织疾病,先天异常或者起源于围产期的状况的至少一种引起或相关。在某些实施方案中，能够将15-PGDH抑制剂给予受试对象或受试对象的神经元，从而促进神经元的存活、生长、发育和/或功能，特别是中枢神经系统(CNS)、脑、大脑和海马神经元。在某些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够用于刺激海马神经发生，从而用于神经精神和神经退行性疾病的治疗，包括(但不限于)精神分裂症,重性抑郁,双相型障碍,正常衰老,癫痫,创伤性脑损伤,创伤后的精神失调,帕金森病,阿尔茨海默病,唐氏综合征,脊髓小脑性共济失调,侧索硬化,亨廷顿病,中风,放射疗法,慢性应激,和神经活性药物的滥用，例如酒精,鸦片制剂,甲基苯丙胺,苯环己哌啶和古柯碱。在一些实施方案中，能够以有效增加神经系统(例如脑)中的前列腺素水平的量将15-PGDH抑制剂给予受试对象。15-PGDH抑制剂能够包括具有式(I)的化合物及其药物可接受的盐：其中n为0-2；Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种促进有需要的受试对象的神经保护的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160718 US 62/363,441;20160808 US 62/372,2031.一种促进有需要的受试对象的神经保护的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


2.权利要求1所述的方法，其中所述的受试对象患有或者处于损伤后轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤的风险之下。


3.权利要求1所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂能够以有效刺激海马神经发生的量给予，从而用于治疗神经精神疾病和神经变性疾病。


4.权利要求3所述的方法，其中所述的神经精神疾病和神经变性疾病为精神分裂症、重性抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后的精神失调、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、侧索硬化、亨廷顿病、中风、放射疗法、慢性应激以及神经活性药物滥用。


5.一种治疗有需要的受试对象的神经系统的疾病、紊乱和/或状况的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


6.权利要求5所述的方法，其中所述的神经系统的疾病、紊乱和/或状况包括神经紊乱、神经精神紊乱、神经损伤、神经毒性紊乱、神经性疼痛和神经退行性紊乱的至少一种。


7.权利要求6所述的方法，其中所述的神经紊乱包括外周神经或脑神经、脊髓、脑或脑神经的创伤或毒性损伤、创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤的至少一种。


8.权利要求6所述的方法，其中所述的神经紊乱包括阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的痴呆、帕金森病、弥散性路易体病、老年性痴呆、亨廷顿病、GillesdeIaTourette综合征、多发性硬化、侧索硬化、遗传性运动与感觉神经病、糖尿病神经病变、进行性核上麻痹、癫痫或Jakob-Creutzfieldt病的至少一种。


9.权利要求6所述的方法，其中所述的神经损伤能够由以下的至少一种引起或相关：癫痫、脑血管疾病、自身免疫病、睡眠障碍、自律失调、膀胱疾病、异常代谢状态、肌肉系统紊乱、传染病和寄生虫病、赘生物、内分泌病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和造血器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖泌尿系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天异常或者起源于围产期的状况。


10.一种增强有需要的受试对象的学习和记忆的潜在的神经元信号传递的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


11.一种在有需要的受试对象中刺激损伤后神经元再生的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


12.一种在有需要的受试对象中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


13.一种在有需要的受试对象中治疗创伤性脑损伤的方法，该方法包括：向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。


14.权利要求1至13的任意一项所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂具有下式(I)及其药物可接受的盐：



其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中Y1和Y2能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时，Y1和/或Y2分别是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。


15.权利要求1至13的任意一项所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂具有下式(II)及其药物可接受的盐：



其中n为0-2；
X4,X5,X6和X7独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中R6和R7能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时，Y1和/或Y2分别是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。


16.权利要求1至13的任意一项所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂具有下式(III)或(IV)及其药物可接受的盐：或



其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·马科维茨，J·雷迪，A·皮珀，
申请(专利权)人：卡斯西部储备大学，德克萨斯大学西南医学中心，爱荷华大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US