用于治疗皮肤疾病的稠合杂芳环-苯胺化合物制造技术

本发明专利技术提供化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物和组合物治疗需要MEK抑制剂的受试者的疾病或病症的方法，其中所述化合物是根据式(I)，其中X、R

Condensed heteroaromatic aniline compounds for the treatment of skin diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤疾病的稠合杂芳环-苯胺化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年5月19日提交的美国临时申请62/508,997的权益，其内容通过引用整体并入本文。领域本文提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物的方法，所述化合物和组合物可用于治疗与之相关的皮肤病症或皮肤疾病。本文还提供了在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的本文所公开的化合物或组合物。背景1型神经纤维瘤病(NF1)的发生率约为1：3,500出生人数，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因病症之一。在临床上，NF1疾病的特征是存在良性周围神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及在NF1基因中具有双等位基因突变的雪旺细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤表现。(Jousma等人，小儿科血液癌(Pediatr.BloodCancer)62：1709-1716，2015)。NF1与几种皮肤病症有关，包括皮肤神经纤维瘤或真皮神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡牛乳色斑；以及腋窝和腹股沟雀斑。超过95％的NF1患者发生皮肤神经纤维瘤或真皮神经纤维瘤，可出现在身体的任何地方，引起瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。此外，皮肤神经纤维瘤或真皮神经纤维瘤与社会隔离和焦虑有关。NF1是由NF1(一种使RAS通路失活的基因)中的一种或多种种系突变引起的。由于NF1基因编码Ras–GAP蛋白，因此NF1丢失导致高Ras–GTP。因此，NF1的研究集中于在Ras信号通路中测试抑制剂，包括Ras–MAPK级联反应。(Jousma等人，小儿科血液癌(Pediatr.BloodCancer)62：1709-1716，2015)。根据其MAPK模块已经识别并命名了四个不同的MAPK级联。(Akinleye等人，血液与肿瘤学杂志(JournalofHematology&Oncology)6:27,2013)。MEK蛋白属于一种酶家族，其在四个MAP激酶信号传导途径中的每个中都位于其特定MAPK靶标的上游。这些MEK蛋白中的两个，MEK1和MEK2，密切相关，并参与该信号通路的级联。已显示MEK1和MEK2抑制剂可有效抑制Ras下游的MEK信号传导，因此可为治疗NF1时靶向MEK提供理论基础。(Rice等人。医药化学通讯(MedicinalChemistryLetters)3：416-421，2012)。当前可用的MEK抑制剂被设计为具有用于全身递送的口服生物利用度，并伴有明显的副作用，包括降低的左心室射血分数、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾衰竭、腹泻、感染、荨麻疹和斑状丘疹，所有这些都有剂量限制或需要永久停药。此外，临床试验表明长时间大剂量施用MEK抑制剂有副作用。(Huang等人，眼科药理学与治疗学(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)25:519–530,2009)。例如，PD0325901，一种经过临床测试的MEK抑制剂，已表现出与共济失调、意识模糊和晕厥有关的神经系统副作用。此外，全身暴露于MEK抑制剂还观察到许多其他副作用，包括：痤疮样皮疹、CPK升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此，需要限制了这些严重副作用中的一种或多种的抑制MEK以治疗NF1相关的皮肤神经纤维瘤或真皮神经纤维瘤的疗法。概要本文提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物用于治疗与其相关的皮肤疾病或皮肤病症的方法。本文还提供了在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的本文所公开的化合物或组合物。在一实施方式中，哺乳动物是人。在一方面，提供式(IA)化合物：其中，R1是-OR4、-NR5R5a，或N-连接的杂环烷基，其中N-连接的杂环烷基任选地被一个或两个R10取代；R2a是卤素或C1-C6烷基；R2是-S-C1-C6-烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤素；X为-S-或-O-；当X为-S-且R3、R3a和R3b为氢时，则R2为C2-C6烯基、C2-C6炔基或-S-C1-C6烷基；R3、R3a和R3b独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S-C1-C6烷基、卤素、C1-C6-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；杂环烷氧基；杂芳氧基或苯氧基，其中每个苯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6取代；R4为氢、任选被一个杂环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基烷基；R5是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6-烷基或-OR5b；R5a是氢或C1-C6烷基；R5b是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6-烷基；每个R6独立地选自下组：羧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、OC(O)R7、-OS(O)2R7、-O-C1-C6-卤代烷基、C3-C8环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、-NR8aS(O)2R8、-NR8aC(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8aR8、-C(O)R8、-C(O)NR8aR8和-C1-C6-亚烷基-R6a；每个R6a独立选自下组：C3-C8环烷基、杂环烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NR9aS(O)2R9、-NR9aC(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR9aR9、-C(O)R9和-C(O)NR9aR9；每个R7独立地选自下组：氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6-烷氧基、杂环烷基、芳基和杂芳基；每个R8a和R9a独立地为H或C1-6烷基；每个R8和R9独立地为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；和每个R10独立地为氢、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6-羟基烷基、卤代-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8环烷基、杂环烷基或杂芳基；或其N-氧化物、立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐。在另一方面，本文提供适合用于治疗MEK抑制剂响应性病症或疾病、MEK抑制剂响应性皮肤病症或疾病、MEK介导的病症或疾病，或MEK介导的皮肤病症或疾病的药物组合物、单一单位剂型和药盒，其包含治疗或预防有效量的本文提供的化合物，例如，一些或任何实施方式中的，本文及权利要求书所述的式(IA)、式(I)、式(I-P)、式(Ia)-(Iu)或式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170519 US 62/508,9971.式(I)化合物：



其中，
R1是-OR4或-NR5R5a；
R2a是卤素或C1-C6烷基；
R2是-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤素；
X为-S-或-O-；当X为-S-且R3、R3a和R3b为氢时，则R2为C2-C6烯基、C2-C6炔基或-S-C1-C6烷基；
R3、R3a和R3b独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S-C1-C6烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基或苯氧基，其中每个苯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6取代；
R4是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R5是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6羟烷基、C1-C6
烷氧基-C1-C6-烷基或-OR5b；
R5a是氢或C1-C6烷基；
R5b是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6-烷基；
每个R6独立地选自下组：羧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、OC(O)R7、-OS(O)2R7、-O-C1-C6-卤代烷基、C3-C8环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、-NR8aS(O)2R8、-NR8aC(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8aR8、-C(O)R8、-C(O)NR8aR8和-C1-C6-亚烷基-R6a；
每个R6a独立选自下组：C3-C8环烷基、杂环烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NR9aS(O)2R9、NR9aC(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR9aR9、-C(O)R9和-C(O)NR9aR9；
每个R7独立地选自下组：氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6-烷氧基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
每个R8a和R9a独立地为H或C1-6烷基；和
每个R8和R9独立地为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
或其N-氧化物、立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是-O-。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是-S-。


4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R3、R3a和R3b中的至少一个是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S-C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基或苯氧基，其中每个苯基和杂芳基独立地任选地被1、2或3个R6取代。


5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3、R3a和R3b之一是甲基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R3b是甲基且R3和R3a各自是氢。


7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3、R3a和R3b之一是甲氧基。


8.如权利要求1-4和7中任一项所述的化合物，其特征在于，R3b是甲氧基且R3和R3a各自是氢。


9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3、R3a和R3b之一是氟。


10.如权利要求1-4和9中任一项所述的化合物，其特征在于，R3b是氟并且R3和R3a各自是氢。


11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3、R3a和R3b是氢。


12.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R3a各自为氢且R3b为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。


13.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R3b各自为氢且R3a为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。


14.如权利要求1-4和13中任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R3b各自为氢且R3a为甲基、氟或甲氧基。


15.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R3a是甲基且R3和R3b各自是氢。


16.如权利要求1-4和7中任一项所述的化合物，其特征在于，R3a是甲氧基且R3和R3b各自是氢。


17.如权利要求1-4和9中任一项所述的化合物，其特征在于，R3a是氟且R3和R3b各自是氢。


18.如权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于，R3和R3b各自为氢且R3a为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。


19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为-S-C1-C6烷基。


20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-SCH3。


21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C1-C6烷基。


22.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是-CH3。


23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C2-C6烯基。


24.如权利要求1-18和23中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是C2-C4烯基。


25.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C2-C6炔基。


26.如权利要求1-18和25中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是C2-C3炔基。


27.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是卤素。


28.如权利要求1-18和27中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是碘。


29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a是C1-C6烷基。


30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a是甲基。


31.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a是卤素。


32.如权利要求1-28和31中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a是氟。


33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其特征在于，R1-是OR4。


34.如权利要求1-33...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·金凯德，M·邓克顿，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US