一种盐酸土霉素的干燥方法技术

本发明专利技术属于四环素类抗生素的生产技术领域。一种盐酸土霉素的干燥方法：将盐酸土霉素溶剂溶液先经过脱水柱处理，除掉反应体系中的水分，然后再将盐酸土霉素结晶甩滤，用无水甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品，盐酸土霉素潮品经气流干燥，气流干燥温度不超过50℃，得盐酸土霉素干品。本发明专利技术解决了现有盐酸土霉素干燥工艺得到产品的颜色差、杂质多的技术问题。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸土霉素的干燥方法
本专利技术涉及一种高质量盐酸土霉素的制备方法，属于四环素类抗生素的生产

技术介绍
盐酸土霉素，分子式为C22H24N2O9·HCl，为淡黄色结晶性粉末，属于四环素类抗生素，是一种广谱抗菌抑菌剂，别名：地霉素、氧四环素，是由土壤链霉菌发酵生成土霉素，再成盐所得。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、阿米巴原虫、螺旋体和某些疟原虫对盐酸土霉素敏感，肠球菌属对其有耐药性，其他如放线菌属、炭疽杆菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、单核细胞增多性李斯特菌、弯曲杆菌、耶尔森菌、弧菌、布鲁菌属等也对本品敏感，盐酸土霉素还可以治疗梨形虫病、附红细胞体病，以及作为一种动物生成促进剂。盐酸土霉素熔点无法测量，其原因是：土霉素与无机酸成盐后熔点变高，在未熔化之前已开始分解，无法测出熔点。盐酸土霉素一般的生产工艺流程为：土霉素碱成品→溶解→脱色→结晶→干燥→盐酸土霉素成品，工业化生产溶剂一般选用甲醇，工艺流程简单，但是对工艺参数要求严格，否则生产出来的盐酸土霉素成品很有可能会颜色差、杂质多，不能满足药典的要求。在盐酸土霉素的开发过程中发现，盐酸土霉素属于热不稳定的物质，不适合高温长时间干燥，干燥温度和干燥时间直接决定了盐酸土霉素的外观、质量。盐酸土霉素干燥过程中要除去的溶剂主要是甲醇和水，如何在低温短时间内除去甲醇和水将会决定盐酸土霉素的质量。在对盐酸土霉素进行质量研究的时候发现水分干燥不彻底，后续进行产品检测时，会对产品的红外谱图造成严重干扰。
技术实现思路
本专利技术提供了一种高质量盐酸土霉素的制备方法，以解决现有盐酸土霉素干燥工艺得到产品的颜色差、杂质多的技术问题。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案，一种盐酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述干燥方法为：将盐酸土霉素溶剂溶液先经过脱水柱处理，除掉反应体系中的水分，然后再将盐酸土霉素结晶甩滤，用无水甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品，盐酸土霉素潮品经气流干燥，气流干燥温度不超过50℃，得盐酸土霉素干品。优选的，所述盐酸土霉素溶剂溶液的制备方法：反应容器中加入无水甲醇、无水氯化钙，搅拌溶解完全，加入盐酸甲醇，搅拌投入土霉素碱，溶解完全后，加入药用炭，搅拌脱色，通过单袋过滤器打循环除去药用炭，得到盐酸土霉素甲醇溶液。优选的，所述干燥方法具体为：盐酸土霉素甲醇溶液通过装有脱水剂的脱水柱，打循环除去水，从脱水柱回料口取样跟踪监测水分，水分重量百分比＜0.2％后，将料液转至结晶釜中，控制温度向结晶釜中滴加盐酸甲醇结晶，滴加完毕后，降温至0～10℃搅拌2小时，甩滤，用无水甲醇洗涤固体，甩干，得到盐酸土霉素潮品，潮品经气流干燥机干燥，干燥时间不超过5小时，得盐酸土霉素干品。优选的，所述土霉素碱与无水甲醇的体积重量配比为5:1；土霉素碱与无水氯化钙的重量配比为10:(1.5～2)；土霉素碱与药用炭的重量配比为40：1。优选的，所述搅拌脱色时间为15分钟。优选的，所述脱水柱的尺寸为：直径0.5～1m，高度0.8～1.2m；所述脱水柱中的填料为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁和/或硅胶，填料的目数控制在100～200目。优选的，所述向结晶釜中滴加盐酸甲醇结晶的温度控制在20-25℃。优选的，以盐酸甲醇中HCl的量计，盐酸甲醇的滴加量与土霉素碱的摩尔配比为(1.5～2):1。优选的，所述无水甲醇与土霉素碱的体积重量配比为5:1。优选的，所述气流干燥的温度为40-50℃。针对目前的干燥工艺存在的缺陷，本专利技术增加脱水柱，在脱水柱中添加吸水材料，将盐酸土霉素甲醇溶液经过脱水柱处理，利用吸水材料的键和吸水作用先去除掉反应体系中的水分，然后再将盐酸土霉素结晶甩滤，用无水甲醇洗涤，这样得到的盐酸土霉素潮品中的残留溶媒只有甲醇，潮品的干燥不需要经过高温，在不超过50℃的条件下经气流干燥可得高质量的盐酸土霉素，产品各项指标远远低于EP10.0的标准。本专利技术制备盐酸土霉素的反应式如下：具体地说，在本专利技术的实施方案中包括以下步骤：反应釜中加入无水甲醇、无水氯化钙，搅拌溶解完全，加入一定量盐酸甲醇，搅拌投入土霉素，溶解完全后，加入药用炭，搅拌脱色15分钟，通过单袋过滤器和装有脱水剂的脱水柱打循环除去药用炭和水，从回料口取样跟踪监测水分，水分＜0.2％后，将料液转至结晶釜中，转料结束，控制温度向结晶釜中滴加盐酸甲醇结晶，滴加完毕，降温至0～10℃搅拌2小时，甩滤，用适量无水甲醇洗涤固体，甩干，潮品经气流干燥机在不超过50℃的温度下干燥不超过5小时得盐酸土霉素干品。本专利技术提供了一种高质量盐酸土霉素的制备方法，盐酸土霉素的收率可以达到95％以上，药典规定的杂质D、E均未检出，杂质F面积归一含量＜0.5％，其它各项指标均符合药典标准。附图说明图1为盐酸土霉素USP对照品，由USP对照品可以确定药典规定各杂质的出峰位置：5.119min为杂质A；6.752min为杂质B；7.641min为杂质C；8.517min为杂质D；14.351min为杂质E；14.475min为杂质F。其中杂质A为4-差向土霉素；杂质B为四环素；杂质C为ADOT；杂质D为α-阿朴土霉素；杂质E为β-阿朴土霉素；杂质F为脱水土霉素。图2为实施例1所得样品的HPLC谱图。图3为实施例2所得样品的HPLC谱图。图4为实施例3所得样品的HPLC谱图。图5为实施例4所得样品的HPLC谱图。图6为对照实施例5所得样品的HPLC谱图。图7为对照实施例6所得样品的HPLC谱图。图8为对照实施例5所得样品的IR谱图。图9为对照实施例6所得样品的IR谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1：8000L反应釜中加入5000L无水甲醇、150kg无水氯化钙，搅拌溶解完全，加入70L盐酸甲醇，搅拌5分钟，投入土霉素碱1000kg，搅拌溶解完全后，加入药用炭25kg，搅拌脱色15分钟，经过单袋过滤器打循环至清，再经脱水柱(尺寸：0.5m*0.8m，填料100目分子筛)打循环脱水，中控水分重量百分比＜0.2％后，料液转至8000L结晶釜，控制20℃左右滴加360L盐酸甲醇，滴加完毕，降温至0～10℃搅拌2小时，甩滤，用1500L无水甲醇洗涤固体，甩干，潮品经45℃气流干燥，得盐酸土霉素干品956kg，收率95.6％，为淡黄色粉末。盐酸土霉素干品HPLC谱图见图2，从图2中可以看出样品中各杂质对应的含量：A为0.21％；B为0.61％；C为1.59％；D未检出；E未检出；F为0.34％。盐酸土霉素干品纯度为97.25％。实施例2：8000L反应釜中加入5000L无水甲醇、200kg无水氯化钙，搅拌溶解完全，加入50L盐酸甲醇，搅拌5分钟，投入土霉素1000kg，搅拌溶解完全后，加入药用炭25kg，搅拌脱色15分钟，经过单袋过滤器打循环至清，再经脱水柱(尺寸：1.0m*1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述干燥方法为：将盐酸土霉素溶剂溶液先经过脱水柱处理，除掉反应体系中的水分，然后再将盐酸土霉素结晶甩滤，用无水甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品，盐酸土霉素潮品经气流干燥，气流干燥温度不超过50℃，得盐酸土霉素干品。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述干燥方法为：将盐酸土霉素溶剂溶液先经过脱水柱处理，除掉反应体系中的水分，然后再将盐酸土霉素结晶甩滤，用无水甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品，盐酸土霉素潮品经气流干燥，气流干燥温度不超过50℃，得盐酸土霉素干品。


2.根据权利要求1所述的盐酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述盐酸土霉素溶剂溶液的制备方法：反应容器中加入无水甲醇、无水氯化钙，搅拌溶解完全，加入盐酸甲醇，搅拌投入土霉素碱，溶解完全后，加入药用炭，搅拌脱色，通过单袋过滤器打循环除去药用炭，得到盐酸土霉素甲醇溶液。


3.根据权利要求2所述的盐酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述干燥方法具体为：盐酸土霉素甲醇溶液通过装有脱水剂的脱水柱，打循环除去水，从脱水柱回料口取样跟踪监测水分，水分重量百分比＜0.2％后，将料液转至结晶釜中，控制温度向结晶釜中滴加盐酸甲醇结晶，滴加完毕后，降温至0～10℃搅拌2小时，甩滤，用无水甲醇洗涤固体，甩干，得到盐酸土霉素潮品，潮品经气流干燥机干燥，干燥时间不超过5小时，得盐酸土霉素干品。


4.根据权利要求2所述的盐酸土霉素的干燥方法，其特征是...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘磊，赵云德，周杰，薛晨，魏莉，杜慧成，
申请(专利权)人：江苏天和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32