一种3-N-乙酰基依替米星的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种3‑N‑乙酰基依替米星的合成方法，该方法包括以下步骤：将依替米星、二碳酸二叔丁酯乙醇、水投入到圆底烧瓶中回流，待反应物完成后，蒸出部分溶剂。加入甲酸并置于0℃下搅拌4h。反应结束后加氢氧化钠5％搅拌加热至125℃反应12h，加热回流，降温至室温，浓缩反应体系。通过分离得到目标化合物3‑N‑乙酰基依替米星。

【技术实现步骤摘要】
一种3-N-乙酰基依替米星的合成方法
本专利技术涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以依替米星合成3-N-乙酰基依替米星的方法。
技术介绍
氨基糖苷类抗生素对第八对颅神经、肾脏等组织具有较强的毒副作用，长期、大量使用会引起听觉和肾脏较严重的损害，因此我国科研人员对此类药物开展了大量的半合成改造工作。硫酸依替米星，又名爱大霉素、89-07或E-402，是此类半合成改造的氨基糖苷类抗生素之一，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌效果。化学名称为O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺硫酸盐，其结构式如下硫酸依替米星母核属于4，6-二取代脱氧链霉胺氨基糖苷类抗生素，其合成原理是在庆大霉素C1a分子中脱氧链霉胺1-N位，引入乙基使其对多种耐药菌有较好的抗菌作用，同时明显降低耳肾毒性的副作用。它高效、低毒、抗耐药菌，对呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等有很好的疗效，且不良反应低，抗交叉耐药性好，耳毒性远小于同类其他产品，是一种安全有效的抗感染新药，适用于敏感格兰阴性杆菌所致的各种感染，如支气管炎、肺部感染、膀胱炎、肾盂肾炎等。2001年硫酸依替米星被中华人民共和国国务院授予国家科技进度二等奖(证书号：J-235-2-03-R09)。该药的上市既成功替代了部分毒副作用较大且具耐药性的传统抗生素，满足市场用药需求；又提高了我国抗生素药物研制水平，也为医药同行药物创新自主研发起了示范引领作用。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大的关系。3-N-乙酰基依替米星，结构如下是硫酸依替米星合成过程中的副产物，在检测过程中经常用到，但该产品含量少，难以获得，国内外均没有3-N-乙酰基依替米星的标准品出售也无相关的文献报道。在硫酸依替米星原料药及其制剂的安全性研究过程中，不可避免的需要使用到该微量杂质对照品。因此，开发3-N-乙酰基依替米星的制备工艺对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-N-乙酰基依替米星的制备方法。本专利技术所述的制备方法，合成路线如下：本专利技术所述方法，操作步骤包括以下步骤：(1)在圆底烧瓶中投入依替米星、乙醇、水搅拌均匀，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯，持续搅拌，反应完成后，将反应体系浓缩；(2)反应体系中加入甲酸，升温至120℃，持续反应4h，反应结束后降温至室温；(3)分别加入10％氢氧化钠，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温；(4)除盐，通过分离的到目标产物3-N-乙酰基依替米星。其中，步骤(1)中的依替米星与二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.5～1:3。优选的，步骤(1)中的依替米星与二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:2.2。其中，步骤(1)中温度在-5～5℃回流4～12h。优选的，步骤(1)中温度在0℃回流10h。其中，步骤(2)中的依替米星与甲酸的摩尔比1:20～1:70。优选的，步骤(2)中的依替米星与甲酸的摩尔比1:60。其中，步骤(2)中温度在80～140℃回流1.5～6h。优选的，步骤(2)中温度在120℃回流4h。其中，步骤(3)中氢氧化钠溶液浓度5～30％。优选的，步骤(3)中的氢氧化钠溶液浓度10％。其中，步骤(3)中加热温度在110～140℃，回流10～16h。优选的，步骤(3)中加热温度在125℃，回流12h。其中，步骤(4)中分离是通过硅胶柱、硅胶柱、制备液相分离，分离得到3-N-乙酰基依替米星。优选的，步骤(4)中分离是通过硅胶柱分离得到3-N-乙酰基依替米星得到高纯度3-N-乙基庆大霉素C1a。进一步优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：a、在圆底烧瓶中投入依替米星5g、乙醇、水搅拌均匀，降温至-5～5℃，滴加3.27～6.54g二碳酸二叔丁酯，持续搅拌5～7h，反应完成后，将反应体系浓缩。b、反应体系中加入甲酸10～26.5ml，升温至80～140℃，持续反应3～5h，反应结束后降温至室温。c、分别加入5～25％氢氧化钠10ml，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温。d、除盐，通过硅胶柱分离的到目标产物3-N-乙酰基依替米星。N-6-乙酰氨基-3，5-二羟基-5-甲基-4-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(乙基氨基)-2-羟基氯己基)氧基)-5-新戊酰胺四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)新戊酰胺上述合成路线中出现的化合物1-5的中文名称：化合物1：依替米星化合物2：3′,5′-二(新戊酰胺)依替米星化合物3：3′,5′-二(新戊酰胺)-3-乙酰基依替米星化合物4：3-N-乙酰基依替米星上述化合物1-4，1，4是已知化合物，2,3是未知化合物。本专利技术的制备方法，相对于现有的工艺而言，具有以下有益效果：目前并没有3-N-乙酰基依替米星相关合成工艺的报道，本专利技术作为唯一3-N-乙酰基依替米星的合成工艺，其合成路线简单，操作便利，用时短，成本低，对环境污染小，通过本专利技术的方法制备得到的3-N-乙酰基依替米星具有纯度高和收率高等特点，对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。附图说明图1反应体系TLC图图2反应体系LC-MS检测情况，总离子流图图3反应体系LC-MS检测情况，正离子模式下9.3min处的一级质谱图图4反应体系LC-MS检测情况，正离子模式下11.2min处(Etimicin)的一级质谱图图5反应体系LC-MS检测情况，正离子模式下12.4min处peak3的一级质谱图图6目标化合物1TLC图图7目标化合物2TLC图图83-N-乙酰基依替米星结构式具体实施方案通过以下具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但不作为本专利技术的限制实施例1、3-N-乙酰基依替米星a、在圆底烧瓶中投入依替米星5g、乙醇、水搅拌均匀，降温至-5℃，滴加4.8g二碳酸二叔丁酯，持续搅拌5h，反应完成后，将反应体系浓缩。b、反应体系中加入甲酸15mL，升温至140℃，持续反应5h，反应结束后降温至室温。c、分别加入5％氢氧化钠10ml，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温。d、除盐，通过硅胶柱分离的到目标产物3-N-乙酰基依替米星50％。实施例2、3-N-乙酰基依替米星a、在圆底烧瓶中投入依替米星5g、乙醇、水搅拌均匀，降温至5℃，滴加4.8g二碳酸二叔丁酯，持续搅拌7h，反应完成后，将反应体系浓缩。b、反应体系中加入甲酸26本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-N-乙酰基依替米星的合成方法，包括以下步骤：/na、在圆底烧瓶中投入依替米星、乙醇、水搅拌均匀，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯，持续搅拌，反应完成后，将反应体系浓缩；/nb、反应体系中加入甲酸，升温至120℃，持续反应4h，反应结束后降温至室温；/nc、分别加入10％氢氧化钠，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温；/nd、除盐，通过分离的到目标产物3-N-乙酰基依替米星。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-N-乙酰基依替米星的合成方法，包括以下步骤：
a、在圆底烧瓶中投入依替米星、乙醇、水搅拌均匀，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯，持续搅拌，反应完成后，将反应体系浓缩；
b、反应体系中加入甲酸，升温至120℃，持续反应4h，反应结束后降温至室温；
c、分别加入10％氢氧化钠，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温；
d、除盐，通过分离的到目标产物3-N-乙酰基依替米星。


2.根据权利要求1所述的3-N-乙酰基依替米星的合成方法，其特征在于：步骤a中的依替米星与二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.5～1:3。


3.根据权利要求1所述的3-N-乙酰基依替米星的合成方法，其特征在于：步骤a中温度在-5～5℃回流6h。


4.根据权利要求1所述的3-N-乙酰基依替米星的合成方法，其特征在于：步骤a中的依替米星与甲酸的摩尔比1:20～1:70。

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【专利技术属性】
技术研发人员：王晓霞，朱音，於江华，华梦丹，毛菊红，过晓磊，
申请(专利权)人：无锡济煜山禾药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32