呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开一种呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用，属于医药与化工领域。化合物结构式如式（I）所示，本发明专利技术还涉及其制备方法，本发明专利技术另外还涉及式（I）化合物为活性成分的组合物，以及其化合物及组合物在制备抗阿尔茨海默症和抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用
本专利技术属于医药与化工领域，具体涉及一种呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用。
技术介绍
从天然活性物质中寻找先导化合物是新药开发的重要途径，目前临床使用的药物中，约30%来源于天然产物。如治疗疟疾的奎宁和青蒿素、治疗阿尔茨海默症（AD）的石杉碱甲和加兰他敏、银杏叶提取物等，用于保肝的水飞蓟宾和五味子等等。对天然产物结构改造和修饰也是新药研发的重要手段之一，在批准上市的药物中，以活性天然产物为先导结构经过修饰而研制成功的创新药物占有很大的的比例。例如保肝药物联苯双酯和双环醇是通过对五味子素的修饰得到的；抗疟药物蒿甲醚和青蒿琥珀酯是通过对青蒿素进行修饰得到的；抗癌药物9-硝基喜树碱，拓扑替康等是通过对喜树碱结构修饰得到的。白鲜碱（Dictamnine）又称白鲜胺，是一种具有多种生物活性的天然产物，属于呋喃并喹啉类生物碱。主要源于多年生草本植物（芸香科）白鲜的根、皮等。白鲜中的生物碱包括白鲜碱（Dictamnine）、异白鲜碱（Isodictamnine）、茵芋碱（Skimmianine）和γ-崖椒碱（γ-Fagarine）等。呋喃并喹啉类化合物广泛存在于植物中，如白鲜、臭草、松风草和竹叶椒，这些化合物具有一定的生物活性，如白鲜碱（小剂量）对离体蛙心有兴奋作用，可使心肌张力增加，对离体兔耳血管有明显收缩作用，对家兔和豚鼠子宫平滑肌有强力收缩作用。此外，还具有抗菌和皮肤湿疹、皮肤瘙痒的治疗作用。然而新的呋喃并喹啉类衍生物的合成和活性评价报道仍然不多，特别是抗AD活性评价，基本没有文献报道。
技术实现思路
基于以上研究背景，本申请主要以呋喃并喹啉为基本骨架，在其喹啉环N原子的对位，用不同的含氮取代基修饰，设计合成了一系列呋喃并喹啉衍生物并对其生物活性进行了评价。本专利技术涉及式（I）所示的呋喃并喹啉衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。呋喃并喹啉衍生物，其结构通式如下：其中，式（I）中R1为H、C1-3的烷基，R2为C1-3的烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNR3R4或(CH2)pNH(CH2)qNH2，n=2~6，R3、R4为C1-3的烷基，NR1R2、NR2R3还为或，A为CH2、O、NH或NCH3；p=3~4，q=3~4。上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。本专利技术的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。以下为制备本专利技术化合物的方法，包括以下步骤：具体制备方法是：步骤（1）：将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮溶解在无水乙醇中，加入NaBH4和NaOH水溶液，加热搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体；步骤（2）：将步骤（1）所得中间体加入到三氯氧磷中，加热搅拌至反应完全，反应结束后蒸出三氯氧磷，冷却至室温后加入冰水，过滤，滤饼纯化得到中间体；步骤（3）：将步骤（2）所得的中间体溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾、碘化钾和NHR1R2，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到式（I）所示化合物。进一步地，步骤（1）中，呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮、NaBH4和NaOH的摩尔比为1:2:1，反应温度为80~100℃，NaOH溶液为质量分数10%~20%的水溶液。进一步地，步骤（2）中，三氯氧磷作为反应物和溶剂，每3mmol中间体需要10mL三氯氧磷，反应温度为80~100℃。进一步地，步骤（3）中，中间体、无水碳酸钾，碘化钾和NHR1R2的摩尔比为1:2:（0.05~0.1）:（1~2），反应温度为120~150℃。其中步骤（1）、（2）、（3）所得到的中间体的纯化优选硅胶柱层析分离，所用的洗脱剂为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或甲醇的任何比例的混合液。如果需要，也可以通过常规方法如结晶法纯化反应产物。用于制备本专利技术化合物的上述方法产生顺反或立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色谱法分离。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。上述呋喃并喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。上述呋喃并喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步优选地，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、结肠癌、乳腺癌或白血病的药物。本专利技术另外提供以式（I）化合物为活性成分的药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。本专利技术的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。由上述结构式（I）表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物显示优越的胆碱酯酶及肿瘤细胞增殖抑制作用。因此本专利技术另一方面涉及它们以及以它们为活性成分的药物组合物，在治疗、改善或预防阿尔茨海默症及肿瘤等方面的应用。本专利技术的呋喃并喹啉衍生物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。附图说明图1是实施例1所得目标产物的1HNMR图谱；图2是实施例2所得目标产物的1HNMR图谱；图3是实施例3所得目标产物的1HNMR图谱；图4是实施例4所得目标产物的1HNMR图谱；图5是实施例5所得目标产物的1HNMR图谱；图6是实施例6所得目标产物的1HNMR图谱；图7是实施例7所得目标产物的1HNMR图谱；图8是实施例8所得目标产物的1HNMR图谱；图9是实施例9所得目标产物的1HNMR图谱；图10是实施例10所得目标产物的1HNMR图谱；图11是实施例11所得目标产物的1HNMR图谱；图12是实施例12所得目标产物的1HNMR图谱；图13是实施例13所得目标产物的1HNMR图谱。具体实施方式以下实施例仅用以对本专利技术技术方案的进一步举例说明，而不是对本专利技术保护范围的限定。实施例1：4-（吡咯烷-1-基）呋喃[2,3-b]喹啉具体制备步骤如下：（1）将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮（5mmol）溶解在100mL无水乙醇中，边搅拌边缓慢加入NaBH4（10mmol），然后滴加质量分数为10%的NaOH水溶液2mL，滴加完毕后90℃下加热搅拌反应4小时，反应完全后冷却至室温，蒸干溶剂，加入冰水50mL，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呋喃并喹啉衍生物，其特征在于，其结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.呋喃并喹啉衍生物，其特征在于，其结构通式如下：



其中，式（I）中R1为H、C1-3的烷基，R2为C1-3的烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNR3R4或(CH2)pNH(CH2)qNH2，n=2~6，R3、R4为C1-3的烷基，NR1R2、NR2R3还为或，A为CH2、O、NH或NCH3；p=3~4，q=3~4。


2.权利要求1所述呋喃并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮溶解在无水乙醇中，加入NaBH4和NaOH水溶液，加热搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体；
（2）将步骤（1）所得中间体加入到三氯氧磷中，加热搅拌至反应完全，反应结束后蒸出三氯氧磷，冷却至室温后加入冰水，过滤，滤饼纯化得到中间体；
（3）将步骤（2）所得的中间体溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾，碘化钾和NHR1R2，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，干...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗稳，吕剑伍，赵永梅，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41