呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开呋喃并[2,3‑b]喹啉‑3,4（2H,9H)‑二酮衍生物、其制备方法及应用，属于医药与化工领域。化合物结构式如式（I）和（II）所示，本发明专利技术还涉及其制备方法，本发明专利技术另外还涉及式（I）和（II）化合物为活性成分的组合物，以及其化合物及组合物在制备抗阿尔茨海默症和抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用
本专利技术属于医药与化工领域，具体涉及一种呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用。
技术介绍
天然产物是一座巨大的宝库，是新药研发的重要途径之一，有许多天然产物直接用于临床，例如从植物中提取的生物碱加兰他敏（galantamine）和石杉碱甲（huperzineA），可以抑制胆碱酯酶，临床上用于治疗阿尔茨海默症（AD）；从植物中分离出的长春碱和秋水仙碱用于治疗癌症等。对天然产物结构改造和修饰也是新药研发的重要手段，在批准上市的药物中，以活性天然产物为先导结构经过修饰而研制成功的创新药物占有十分重要的比例。例如保肝药物联苯双酯和双环醇是通过对五味子素的修饰得到的；抗疟药物蒿甲醚和青蒿琥珀酯是通过对青蒿素进行修饰得到的；抗癌药物9-硝基喜树碱，拓扑替康等是通过对喜树碱结构修饰得到的。呋喃并喹啉类化合物最早也是在植物中发现的，例如白鲜碱，异白鲜碱等，虽然这些呋喃并喹啉类化合物具有一定的生物活性，如抗菌、抗炎、抑制细胞增殖等，但其合成和活性评价报道仍然不多，特别是对呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮的结构修饰和生物活性评价，基本没有文献报道。
技术实现思路
基于以上研究背景，本申请以呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮为母核，在其五元呋喃酮的2-位，利用双键链接含有不同取代基的芳环，并增加侧链，增加氢键供体与受体，设计合成了一系列呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物并对其生物活性进行了评价。本专利技术的化合物存在两个主要单元：呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮部分和呋喃环上的2-位取代基部分。本专利技术涉及式（I）和（II）所示的呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。其中，式中n=2~6；R1、R2为C1-3的烷基、C3-6的环烷基；NR1R2也可以是、，A为CH2、O、S、NH或NCH3。上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。本专利技术的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。以下为制备本专利技术化合物的方法，包括以下步骤：具体制备方法是：步骤（1）：将4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛，溶解在丙酮中，加入二溴烷烃和无水碳酸钾，搅拌反应后，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体；步骤（2）：将步骤（1）所得中间体溶于乙腈中，加入胺NHR1R2和无水碳酸钾，搅拌反应后，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体；步骤（3）：将步骤（2）所得的中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮加入到无水乙醇中，然后加入碱液，搅拌反应后，用酸调节pH至中性，过滤，滤饼经纯化可得式（I）或（II）所示化合物。进一步地，步骤（1）中，4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛、二溴烷烃和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:1，反应温度为40~50℃。进一步地，步骤（2）中，中间体、NHR1R2和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:2，反应温度为75~85℃。进一步地，步骤（3）中，中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮的摩尔比为1:1，碱液为NaOH溶液、KOH溶液、吡咯烷、三乙胺和哌啶中的任一种，酸为10v%的盐酸溶液。其中步骤（1）、（2）所得到的中间体的纯化优选硅胶柱层析分离，所用的洗脱剂为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯的任何比例的混合液。步骤（3）所得式（I）和（II）的化合物纯化优选重结晶，所用溶剂为正己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇的任何比例的混合液。如果需要，也可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。用于制备本专利技术化合物的上述方法产生顺反或立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色谱法分离。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。上述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。上述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌的药物。本专利技术另外提供以式（I）和（II）化合物为活性成分的药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。本专利技术的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。由上述结构式（I）和（II）表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物显示优越的胆碱酯酶及肿瘤细胞增殖抑制作用。因此本专利技术另一方面涉及它们以及以它们为活性成分的药物组合物，在治疗、改善或预防阿尔茨海默症及肿瘤等方面的应用。本专利技术的呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。附图说明图1是实施例1所得目标产物的1HNMR图谱；图2是实施例2所得目标产物的1HNMR图谱；图3是实施例3所得目标产物的1HNMR图谱；图4是实施例4所得目标产物的1HNMR图谱；图5是实施例5所得目标产物的1HNMR图谱；图6是实施例6所得目标产物的1HNMR图谱；图7是实施例7所得目标产物的1HNMR图谱；图8是实施例8所得目标产物的1HNMR图谱；图9是实施例9所得目标产物的1HNMR图谱；图10是实施例10所得目标产物的1HNMR图谱。具体实施方式以下实施例仅用以对本专利技术技术方案的进一步举例说明，而不是对本专利技术保护范围的限定。实施例1：2-（4-（2-（吡咯烷基-1-基）乙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮具体制备步骤如下：（1）将4-羟基苯甲醛（4mmol）、无水碳酸钾（8mmol）、1,2-二溴乙烷（4mmol）加入到50mL丙酮中，45℃下搅拌反应6小时后，蒸干溶剂，加入50mL三氯甲烷，水洗三次，取有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮（体积比=10:1，得中间体。（2）取上述所得中间体2mmol，无水碳酸钾（4mmol）和吡咯烷（4mmol）加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物，其特征在于，其结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物，其特征在于，其结构通式如下：



其中，式中n=2~6；R1、R2为C1-3的烷基、C3-6的环烷基；NR1R2还为或，A为CH2、O、S、NH或NCH3。


2.权利要求1所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛，溶解在丙酮中，加入二溴烷烃和无水碳酸钾，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体；
（2）将步骤（1）所得中间体溶于乙腈中，加入胺NHR1R2和无水碳酸钾，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体；
（3）将步骤（2）所得的中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮加入到无水乙醇中，然后加入碱液，搅拌反应后，用酸调节pH至中性，过滤，滤饼经纯化可得式（I）或（II）所示化合物。


3.根据权利要求2所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗稳，吕剑伍，黄抗，赵永梅，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41