一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种合成1,2‑二氢苯并呋喃并吡啶的方法，其用到的催化体系是金属铜和双膦配体。反应能在下列条件内进行，温度：60℃；溶剂：1,4‑二氧六环；底物和催化剂的比例是20/l。铜催化橙酮衍生的氮杂二烯与端炔进行加成/环合/异构化串联反应可以得到相应1,2‑二氢苯并呋喃并吡啶化合物，其收率可达到99％，之后在碱性条件。本发明专利技术操作简单，收率高，且反应条件温和，有较好的官能团容忍性和较广的底物适用范围。串联反应得到的1,2‑二氢苯并呋喃并吡啶化合物在碱的作用下，可以得到苯并呋喃并吡啶化合物，具有药物应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法
本专利技术属于催化合成领域，具体涉及一种通过加成/环合/异构化反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，之后芳构化，得到苯并呋喃并吡啶化合物的方法。
技术介绍
二氢吡啶化合物是广泛存在于生物活性分子天然产物以及合成药物中。特别是1,2-二氢吡啶类化合物作为一类重要的合成中间体，可用于合成哌啶，indolizidines和quinolizidines化合物等。此外，1,2-二氢苯并呋喃并吡啶的芳构化产物也是可以对人类一些癌细胞具有topo抑制活性和细胞毒性的一类分子。如下式中的物质。由于1,2-二氢吡啶具有潜在的药物价值和其重要用途，合成该类化合物具有重要意义。目前已经发展了多种策略用于该类化合物：(1)胺和羰基化合物的缩合反应，(2)对吡啶或吡啶盐亲核加成后的部分还原；(3)多环反应。虽然有多种方法可以合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，但是已经报道的方法中，存在一些缺点和局限如：条件苛刻，贵金属和底物的范围还是有限。
技术实现思路
基于以上的
技术介绍
，本专利技术通过铜催化氮杂二烯与炔烃的加成/环合/异构化串联反应来合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，该催化体系为苯并呋喃并吡啶化合物的合成提供一种新的策略，橙酮衍生的氮杂二烯由于其具有强的恢复芳香性的驱动力，使得其具有较高的反应活性用于合成杂环化合物。本专利技术的目的是提供一种串联反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法，本专利技术操作简便实用，原料易得，产率好，且反应条件温和，底物的官能团容忍性好等优点，此外，为苯并呋喃并吡啶化合物的合成提供了新的方法。为实现上述目的，本专利技术以铜和双膦配体为催化剂，以氮杂二烯为底物，加成/环合/异构化串联反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物。本专利技术的技术方案如下：一方面提供一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法，所述方法以铜和双膦配体为催化剂，以橙酮衍生的氮杂二烯为底物，与端炔发生加成/环合/异构化串联反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，所述方法的反应式如下：式中：R1为为磺酰基；R2为H、苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；所述取代基为卤素、C1-C20的烷基取代基中的至少一种；R3为H、苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；所述取代基为卤素、C1-C20的烷基取代基中的至少一种；R4为苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；所述取代基为卤素、C1-C20的烷基取代基中的至少一种；Ar为苯基或含有取代基的苯环，所述的取代基为卤素、萘基或C1-C20的烷基取代基中的至少一种。基于以上技术方案，优选的，所述方法中的碱(base)为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾中的至少一种。基于以上技术方案，优选的，所述催化剂中，铜为一价铜或二价铜，配体为双膦配体。基于以上技术方案，优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、对二甲苯、均三甲苯中的至少一种。基于以上技术方案，优选的，所述的双膦配体为BINAP,DPEPhos,PPh3,PCy3,Xantphos；所述的铜前体为CuI,Cu(OTf)2,Cu(CH3CN)4BF4,Cu(CH3CN)4PF6。基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：反应瓶中加入铜前体、双膦配体和有机溶剂，在室温下搅拌，之后加入氮杂二烯，端炔和碱，放入60-100℃油浴中，搅拌反应48-72h后，减压除去溶剂，直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1)得到相应的1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物；所述氮杂二烯、端炔、催化剂、碱的摩尔比为1:1.0-20.0:0.05-1.00:0.5-1.0。产率为分离收率。基于以上技术方案，优选的，所述氮杂二烯、端炔、催化剂、碱的摩尔比为1:3.0:0.05:1。基于以上技术方案，优选的，配体为XantPhos；所述铜前体为Cu(CH3CN)4BF4；基于以上技术方案，优选的，所述的反应为对氮杂二烯与端炔的加成/环合/异构化串联反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，所述氮杂二烯、端炔、催化剂、碱的摩尔比为1:3.0:0.05:1；R1为Ts，R2为氢，R3为氢，R为苯基，Ar为3-溴苯基或4-异丙基苯基，所述催化剂为Cu(CH3CN)4BF4/Xantphos，所述碱为三乙胺，所述有机溶剂为1,4-二氧六环，温度为60℃，1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物收率99％。基于以上技术方案，进一步优选的，所述催化剂为Cu(CH3CN)4BF4和Xantphos。有益效果本专利技术具有以下优点1.原料简单易得，操作简单。2.反应活性高，原料转化完全，后处理简单。3.条件温和，收率高。4.对官能团的容忍性好，反应条件温和。具体实施方式下面通过实施例详述本专利技术，但本专利技术并不限于下述的实施例。原料端炔为商业提供，所用金属前体以及配体均未商业提供，原料氮杂二烯可根据已知文献进行合成。具体参考文献如下：Xie,H.-P.；Wu,B.；Wang,X.-W.；Zhou,Y.-G.Chin.J.Catal.2018,40,1566.实施例1-17条件的优化：改变有机溶剂的种类、催化剂的种类，碱。反应瓶中加入Cu(CH3CN)4BF4(1.5mg,0.005mmol)和配体XantPhos(2.9mg,0.005mmol)和1,4-二氧六环(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时，之后加入氮杂二烯(0.10mmol)，端炔(0.30mmol)和三乙胺(0.10mmol)，放入60℃油浴中，搅拌反应24h后，减压除去溶剂，直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1)得到相应的1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物；所述氮杂二烯、端炔、催化剂、碱的摩尔比为1:3.0:0.05:1。产率为分离收率，改变有机溶剂的种类、催化剂的种类和碱，产物的构型用单晶测定，具体结果如表。表1.合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物条件的优化实施例18-38改变底物，串联反应合成一系列1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物。反应瓶中加入Cu(CH3CN)4BF4(3.1mg,0.01mmol)和配体XantPhos(5.8mg,0.01mmol)和1,4-二氧六环(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时，之后加入氮杂二烯(0.2mmol)，端炔(0.6mmol)和三乙胺(0.2mmol)，放入60℃油浴中，搅拌反应48h后，减压除去溶剂，直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1)得到相应的1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物；所述氮杂二烯、端炔、催化剂的摩尔比为1:3.0:0.05。产率为分离收率。改变反应中原料和底物的种类得到21个不同的实施例，改变的种类具体见表2。...

【技术保护点】
1.一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法以铜和双膦配体为催化剂，以氮杂二烯为底物，与端炔发生加成/环合/异构化反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，所述方法的反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法以铜和双膦配体为催化剂，以氮杂二烯为底物，与端炔发生加成/环合/异构化反应合成1,2-二氢苯并呋喃并吡啶化合物，所述方法的反应式如下：



式中：
R1为磺酰基；
R2为H、苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；
R3为H、苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；
R4为苯基、C1-7的烷基或含有取代基的苯环；
Ar为苯基或含有取代基的苯环；
所述的取代基独立的为卤素、萘基或C1-C20的烷基中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂中的铜为一价铜或二价铜。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中的碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环，乙腈，对二甲苯，均三甲苯中的至少一种。


5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周永贵，谢焕平，吴波，孙蕾，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21