一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术首次报道了一种金催化的炔胺类化合物的1,1‑碳烷氧基化，在室温条件下经外环化获得外环金卡宾，随后经1,2‑N迁移至金卡宾，以高原子经济性和多样性地策略构建获得各种四氢呋喃并1,4‑二氢喹啉类化合物的合成新方法，该方法仅通过一步反应构建获得三元含氮杂环化合物，反应仅需要在在室温条件下进行，不需要使用另外的助剂，反应时间仅需1小时即可反应完成，反应条件温和简单、效率高、目标产物产率高，反应底物基团适应性好。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用
本申请属于药物化学
，具体涉及一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
过渡金属催化的分子内碳烷氧基化反应在过去几十年中受到了化学家们的广泛关注，因为它在快速构建功能化环状化合物中具有很高的键形成效率和原子经济性。该反应通常涉及通过exo-或endo-环化烷氧基化、随后进行内部或外部迁移，得到炔烃双官能化的产物。然而，与Fürstner，Yamamoto，Toste等人建立的炔烃1,2-碳烷氧基化相比((1)Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,8522；(2)J.Am.Chem.Soc.2001,123,11863；(3)Adv.Synth.Catal.2009,351,1089；(4)J.Am.Chem.Soc.2013,135,12600等)，相关的1,1-碳烷氧基化的开发还很少((5)Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4328；(6)J.Am.Chem.Soc.2004,126,15423；(7)Adv.Synth.Catal.2014,356,144；(8)Chem.Eur.J.2014,20,7262)。值得注意的是，前述的制备方法中，为了获得期望的炔烃1,1-碳烷氧基化产物，大概都需要涉及形成金属卡宾的过程。尽管取得了这些成就，但这些1,1-碳烷氧基化仅限于内环化，这最终导致内部迁移后形成内环金属卡宾。特别地，在这些1,1-碳烷氧基化反应中提出了碳正离子中间体的产生。受这些研究成果的启发和专利技术人课题组最近发展的用于合成杂环的炔胺化学研究，专利技术人设想氧杂环丁烷-拴合的炔胺类化合物可能在过渡金属催化下，氧杂环丁烷结构单元部分的扩环进而提供外环卡宾((9)Chem.Rev.2016,116,12150；(10)ACSCatal.2013,3,272；(11)Chem.Soc.Rev.2012,41,3318；(12)J.Org.Chem.2011,7,767；(13)Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9052)。值得注意的是，据专利技术人所知，只有一个例子涉及氧杂环丁烷与炔烃通过扩环的催化反应，其中涉及典型的炔烃1,2-羰基烷氧基化反应((14)Adv.Synth.Catal.2014,356,2411.)。因此，专利技术人报道了一种金催化的炔胺类化合物的1,1-碳烷氧基化，在室温条件下经外环化获得外环金卡宾，随后经1,2-N迁移和1,2-H迁移至金卡宾，以高原子经济性和多样性地策略构建获得各种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及四氢呋喃并吲哚类化合物，这些重要的杂环骨架结构广泛地存在于各种具有生物活性的分子和天然产物中，此外，通过手性转移策略可以实现这些三环N杂环的对映体合成。在本文中，作为专利技术人研究的一个方面，报道了一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于丰富现有技术的合成策略，报道了一种金催化的炔胺类化合物的1,1-碳烷氧基化，在室温条件下经外环化获得外环金卡宾，随后经1,2-N迁移至金卡宾，以高原子经济性和多样性地策略构建获得各种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物的合成新方法。根据本专利技术提供的一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：在惰性气氛下，式1所示的炔胺类化合物溶于有机溶剂中，室温下加入金催化剂，随后将反应混合物在室温下搅拌反应，反应完全后，经后处理得到式2所示的四氢呋喃并二氢喹啉类化合物。反应式如下：其中，式1和式2中，n表示0，1，2，3或4；R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、C1-6酰基；可以理解的是，当n选自上述大于2的整数时，各个R1可以相同或者不同地在上述各基团定义范围之内选择。R2选自C1-6烷基、C6-20芳基、C3-20杂芳基、C3-20环烷基、取代的C6-20芳基、取代的C3-20杂芳基；其中取代基为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。PG为保护基。优选地，R1选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基。R2选自苯基、甲基、2-噻吩基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基。PG选自4-甲基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述的金催化剂选自Ph3PAuNTf2、Cy-JohnPhosAuNTf2、XPhosAuNTf2、BrettPhosAuNTf2、IPrAuNTf2中的任意一种或几种。优选地，所述的金催化剂选自IPrAuNTf2。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自氯苯、甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷。根据本专利技术前述的制备方法，其中，式1所示的炔胺类化合物与金催化剂的投料摩尔比为1:0.01～0.2。优选地，式1所示的炔胺类化合物与金催化剂的投料摩尔比为1:0.05～0.1，最优选为1:0.05。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述室温下搅拌反应的反应时间为0.5～24h，优选为0.5～1h。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述的惰性气氛为氮气气氛或氩气氛，优选为氮气氛。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述的后处理操作如下：将反应混合液浓缩，随后将残余物经硅胶柱层析分离得到式2的目标产物，其中，硅胶柱层析分离洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂。作为本专利技术的另一目的，本专利技术还测试了下文具体实施方式中所合成的四氢呋喃并二氢喹啉类化合物作为抗肿瘤剂的生物活性。初步评估了这些化合物对不同癌细胞的细胞抑制活性，其中癌细胞包括乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7，骨肉瘤癌细胞U2OS，白血病细胞HL-60，淋巴瘤细胞JeKo-1，HepG2细胞和黑色素瘤细胞A375。我们的初步研究表明，这些化合物中的大多数对JeKo-1和HepG2均具有显著的细胞毒性作用，而其中的少数化合物对U2OS，HL-60和A375则具有细胞毒性作用，因此表明本专利技术的四氢呋喃并二氢喹啉类化合物在化学类药物中具有潜在的应用前景。本专利技术的方法具有如下的有益效果：(1)本专利技术首次报道了一种金催化的炔胺类化合物的1,1-碳烷氧基化，在室温条件下经外环化获得外环金卡宾，随后经1,2-N迁移至金卡宾，以高原子经济性和多样性地策略构建获得各种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物的合成新方法，该方法仅通过一步反应构建获得三元含氮杂环化合物，反应仅需要在在室温条件下进行，不需要使用另外的助剂，反应时间仅需1小时即可反应完成，反应条件温和简单、效率高、目标产物产率高，反应底物基团适应性好。(2)本专利技术制备的四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物对不同癌细胞具有良好的抑制活性。附图说明图1为本专利技术反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：/n在惰性气氛下，式1所示的炔胺类化合物溶于有机溶剂中，室温下加入金催化剂，随后将反应混合物在室温下搅拌反应，反应完全后，经后处理得到式2所示的四氢呋喃并二氢喹啉类化合物；反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种四氢呋喃并二氢喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在惰性气氛下，式1所示的炔胺类化合物溶于有机溶剂中，室温下加入金催化剂，随后将反应混合物在室温下搅拌反应，反应完全后，经后处理得到式2所示的四氢呋喃并二氢喹啉类化合物；反应式如下：



其中，式1和式2中，n表示0，1，2，3或4；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、C1-6酰基；
R2选自C1-6烷基、C6-20芳基、C3-20杂芳基、C3-20环烷基、取代的C6-20芳基、取代的C3-20杂芳基；其中取代基为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
PG为保护基；
其中，所述的金催化剂选自Ph3PAuNTf2、Cy-JohnPhosAuNTf2、XPhosAuNTf2、BrettPhosAuNTf2、IPrAuNTf2中的任意一种或几种。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
R2选自苯基、甲基、2-噻吩基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基；
PG选自4-甲基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱鹏程，黄玮，叶龙武，夏威，邹军，
申请(专利权)人：温州大学新材料与产业技术研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33