一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法。该方法采用芴甲基N‑(5‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯与异丙基氯化镁‑氯化锂经卤素/镁交换生成格式试剂后与N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮加成，加成物经三乙基硅烷还原，碱性条件下脱保护得到目标产物。该方法步骤简单，无超低温，高温高压，催化加氢等特殊反应，对设备要求低，安全性高，原料便宜易得且无需昂贵的催化剂，产品纯度高、收率高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法
本专利技术涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，属于有机合成

技术介绍
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，可以作为一些嘧啶或吡啶并吡啶酮类药物的关键中间体，该类药物可以高效及高选择性的抑制细胞周期依赖性激酶(CDKs)CDK4和CDK6的活性而发挥抗肿瘤作用，备受关注。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯目前有如下合成方法：专利WO201324078采用5-溴-2-硝基吡啶和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯为起始原料，在钯催化剂下催化偶联，随后钯炭加氢还原硝基和双键得到产物。该方法所用的原料及催化剂、碳酸铯等价格很高，偶联时收率低且会产生较多的杂质，难以除去，并且需要钯炭加氢，设备安全等方面要求很高。文献JMC,2010,53,22,7938-7957采用5-溴-2-氨基吡啶和4-(4,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：/n1)芴甲基N-(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯与异丙基氯化镁-氯化锂经卤素/镁交换生成格式试剂后与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮进行加成反应，得到4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；/n2)4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶经三乙基硅烷还原，碱性条件下脱保护得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)芴甲基N-(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯与异丙基氯化镁-氯化锂经卤素/镁交换生成格式试剂后与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮进行加成反应，得到4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；
2)4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶经三乙基硅烷还原，碱性条件下脱保护得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。


2.如权利要求1所述的一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)在三氟化硼乙醚催化下进行还原反应。


3.如权利要求2所述的一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)氮气保护下，将芴甲基N-(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯加入到有机溶剂中，滴加异丙基氯化镁-氯化锂溶液进行卤素/镁交换得到活性格式试剂，将其滴入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶液中，控温5～20℃保温反应1～5h，经后处理得到4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；
2)氮气保护下，将4-(6-芴甲酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶和三乙基硅烷加入到有机溶剂中，滴加三氟化硼乙醚，滴毕，控温-10～-5℃进行还原反应1～3h，然后加入碱液搅拌反应脱除芴甲酰氨基，经后处理得到目标产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。


4.如权利要求3所述的一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：反应液加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：昝金行，苏曼，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37