一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术的奥司他韦PROTAC化合物如通式(I)或(II)所示，通式中，E3 ligase为VHL或CRBN配体；Linker为连接基团。本发明专利技术化合物可以有效降解流感病毒神经氨酸酶，从而发挥抑制流感病毒复制的活性，其不仅对野生株流感病毒有抑制活性，对于奥司他韦耐药株也具有很好的抑制作用，且对细胞的毒性小。本发明专利技术化合物或其药理或生理上可接受的盐可用于制备抗流感病毒的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用
本专利技术属于医药
，涉及一种奥司他韦PROTAC化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用。
技术介绍
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道感染疾病，对人体以及猪、鸡等家禽都能造成严重的威胁。流感病毒是隶属于正黏病毒科家族的负链有包膜RNA病毒。1918年西班牙流感大流行至2009年H1N1猪流感及最近在美国流行的流感病毒感染都造成了成千上万人死亡，造成了不可估量的损失。目前，美国FDA批准的抗流感病毒药物仅有6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸苷酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。由于M2质子通道抑制剂的严重毒副作用及耐药性逐渐退出了临床使用，神经氨酸苷酶抑制剂耐药情况也日趋严重，使得研发新型、低毒、高效的流感病毒抑制剂显得尤为迫切。相比较于传统的小分子抑制剂通过结合于靶蛋白的活性位点抑制靶蛋白的功能的作用机制，PROTAC(靶向诱导蛋白降解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：所述的奥司他韦PROTAC类化合物的结构式如通式(I)或(II)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：所述的奥司他韦PROTAC类化合物的结构式如通式(I)或(II)所示：



通式中，E3ligase为VHL或CRBN配体；Linker为连接基团。


2.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：Linker为-亚烷基或-烷氧基。


3.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：Linker是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基：
-(CH2)n-、-(CH2)nCO-、-NR1(CH2)nCO-、-NR2(CH2)n-、-(OCH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)n-、-(OCH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2)n-、-(CH2CH2OCH2CH2)n-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂芳烃基或它们的任意组合；
其中n表示1至20的自然数，R1、R2各自独立的选择H或者为C1-10烷基。


4.根据权利要求1所述的奥司他韦PROTAC类化合物，其特征在于：包括：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧戊基)氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧庚基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧辛基氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-((9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-4-基)氨基)-9-氧羰基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧十二烷基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((7-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-7-氧庚基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((8-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-8-氧辛基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((9-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-9-氧酮基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((10-((((S)-1-((2S，4R)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-10-氧代癸基)氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁丁-2-基)氨基)-6-氧己基)氨基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3-(戊基-3-基氧基))环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(2-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-((((2S)-1-((2R，4S)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)环戊基)-3,3-二甲基-1-氧丁丁-2-基)氨基)乙氧基)乙酰胺基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸盐，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-(((((2S)-1-((2R，4S)-4-hydroxy-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)环戊基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)乙氧基)乙酰胺基)-3-(戊-3-基氧基))环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(5-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)戊酰胺基)-3-(戊-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(6-((((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基)己氨基)-3-(戊-3-基氧基)1-烯-1-羧酸环己酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-4-氧代丁基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-5-氧代戊基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-6-氧代己基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-7-氧代庚基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-8-氧代辛基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基-氨基)-9-氧代壬基)-3-(戊基-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酰胺，
(2S，4R)-1-((S)-2-(4-((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海兵，吴叔文，许智超，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42