用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的黄酮化合物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的黄酮衍生物，其可用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染。所述化合物起到cccDNA(共价闭合环状DMA)抑制剂的作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的黄酮化合物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
本专利技术涉及具有药物活性的新型黄酮衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式(I)化合物其中R1至R3、G1、G2、A1至A7和W如下文所述，或其药用盐、或对映体、或非对映体。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，IntJEpidemiol(2005),34(6),1329-1339)。世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,JHepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种Li(,X.M.等人，WorldJGastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(Na)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗是有限的(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.,Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，AntiviralRes(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，JHepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984)。
技术实现思路
本专利技术的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本专利技术所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的PK概况。本专利技术涉及式(I)化合物，其中，W为O或S；A1为CH或CR4；A2为CH或CR4；A3为CH或CR4；A4为N,CH或CR4；A5为N,CH或CR4；A6为CH；A7为N或CH；R1为卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基；R2为H、OH、卤素或C1-6烷氧基；R3为羧基或C1-6烷氧基羰基；R4为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基；G1为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；G2为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基；或其药用盐、或对映体、或非对映体。具体实施方式定义如本文所使用，术语“C1-6烷基”在单独或组合下表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更特别地，“C1-6烷基”基团为甲基。术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环戊基。术语“C1-6烷氧基”在单独或组合下表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。更特别地，“C1-6烷氧基”基团为甲氧基或乙氧基。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。根据本专利技术所述的化合物可以以其药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物有效性和性质并且由适宜的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵的盐，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家所熟知的用以获得化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180914 EP PCT/EP2018/0748511.一种式(I)化合物，



其中
W为O或S；
A1为CH或CR4；
A2为CH或CR4；
A3为CH或CR4；
A4为N、CH或CR4；
A5为N、CH或CR4；
A6为CH；
A7为N或CH；
R1为卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R2为H、OH、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基；
R3为羧基或C1-6烷氧基羰基；
R4为卤素、OH、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧代吡咯烷基、吗啉基或卤代C1-6烷基；
G1为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
G2为C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基；
或其药用盐、或对映体、或非对映体。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
W为O或S；
A1为CH或CR4；
A2为CH或CR4；
A3为CH或CR4；
A4为N、CH或CR4；
A5为N、CH或CR4；
A6为CH；
A7为N或CH；
R1为Cl、Br、甲基或环丙基；
R2为H、OH、Cl、Br、甲氧基、三氟甲氧基或苄氧基；
R3为羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
R4为F、Cl、Br、OH、CN、甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氧代吡咯烷基、吗啉基或三氟甲基；
G1为环丁基甲基、乙基、羟基丙基、甲基乙基或丙基；
G2为环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二甲基乙基、乙基、甲基和苯基；
或其药用盐、或对映体、或非对映体。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1为CH。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A4为CH或CR4。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A5为CH或CR4。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A7为CH。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为H。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3为羧基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中G1为C1-6烷基。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中G2为C1-6烷基或C3-7环烷基。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中
W为O或S；
A1为CH；
A2为CH或CR4；
A3为CH或CR4；
A4为CH或CR4；
A5为CH或CR4；
A6为CH；
A7为CH；
R1为卤素；
R2为H；
R3为羧基；
R4为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G1为C1-6烷基；
G2为C1-6烷基或C3-7环烷基。


14.根据权利要求13所述的化合物，其中
W为O或S；
A1为CH；
A2为CH或CR4；
A3为CH或CR4；
A4为CH或CR4；
A5为CH或CR4；
A6为CH；
A7为CH；
R1为Cl、Br；
R2为H；
R3为羧基；
R4为F、Cl、Br、甲基、乙氧基或甲氧基；
G1为乙基或甲基乙基；
G2为环丁基或甲基。


15.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸乙酯；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸；
2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸乙酯；
顺式-2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸；
反式-2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丙烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环戊烷甲酸；
顺式-4-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环己烷甲酸；
反式-4-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环己烷甲酸；
2-[3-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁氧基]乙酸；
2-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]丙酸；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[2-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-甲基-乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[3-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸；
3-[3-[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]苯甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-7-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(7,8-二氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-6-氰基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
3-[2-[4-(8-氯-7-氰基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-异丙氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(5-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(5,8-二氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-环丙基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-氯-5-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-环丙基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
顺式-3-[2-[4-(8-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；
2-[2-[4-(8-氯-5-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸；
顺式-3-[2-[[5-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯松，梁春根，刘永福，沈宏，谭雪菲，吴俊，陈冬冬，李超，王立，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH