一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法，所述的中间体R1由含噻二唑类砜结构的手性侧链D4‑2与含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1，通过Julia烯化反应制得。本发明专利技术公开了一种关于R1的新的制备方法。本发明专利技术的产品制备成本低，总收率高，质量好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物和药物中间体合成领域领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙最早由日本盐野义公司（US5260440A）研发成功，后来公司将技术转让给英国的Zeneca公司(现为阿斯利康AstraZeneca)（WO0049014A1），并于2003年8月获得美国FDA批准上市，2006年该药物在我国上市，2009年全球销售额超过69亿美元。被誉为“超级他汀”的瑞舒伐他汀钙将为治疗血脂异常增加一个有价值的新选择。R1（6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）是制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体。结构式为。R1的合成可分为3个步骤：(a)母核的合成（嘧啶结构部分），(b)侧链的合成（手性链部分），(c)通过烯化反应将母核与侧链组合，得到R1。其中，烯化方法主要有(A)Wittig/Wittig-Horner反应和(B)Julia本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，其特征在于：/n结构式为

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，其特征在于：
结构式为。


2.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1：以含噻二唑类砜结构的手性侧链和Z8.1为原料，在氮气保护氛围下，于有机溶剂中，以少量水引发，并滴加碱和醚类溶剂的混合液，-30~-80℃下搅拌反应；
S2：反应完毕后转入碳酸钾溶液中淬灭，然后静置分离出有机层，减压浓缩；甲苯溶清，用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤；然后静置分出有机层，减压浓缩得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品；所述的瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品加入甲醇重结晶，干燥即得；
含噻二唑类砜结构的手性侧链结构式为，式中Ra选自-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；
Z8.1结构式为：。


3.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：Ra为烷基。


4.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、环己烷的一种或多种；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种。


5.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备，包括以下步骤：
S1：以(4R-CIS)-6-卤甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与噻二唑或其衍生物为原料，在碱的作用下于有机溶剂中，进行缩合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李望，孙海涛，谢兰伟，潘启娇，许华富，胡钊侠，龚道新，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34