【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂的桥接化合物本专利技术涉及一类新颖的桥接吗啉化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的疗法中的用途。特别地,本专利技术涉及一类化合物,所述化合物是毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂,并且因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱M1受体/M4受体介导的其他疾病,以及治疗或缓解疼痛。专利技术背景毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用的G蛋白偶联受体超家族的成员。已经有五种mAChR亚型(M1至M5)被克隆。M1mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后(post-synaptically)表达;M2mAChR主要位于脑干和丘脑中,但是也位于皮层、海马体和纹状体中,在所述皮层、海马体和纹状体中M2mAChR存在于胆碱能突触末端上(Langmead等人,2008BrJPharmacol)。然而,M2mAChR还在心脏组织上外周表达(在心脏组织中M2mAChR介导心脏的迷走神经的神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3mAChR以相对低的水平在CNS中表达,但在平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人,2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体,特别是M1mAChR在介导较高级的认知加工(cognitiveprocessing)中起关键作用。与认知损害相关的疾病,诸如阿尔茨海默病伴随有基底前脑中的胆碱能神经元的损失(Whitehouse等人,1982Scienc ...
【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 GB 1810239.21.一种式(1)的化合物:
或其盐,其中:
R1选自NR5R6;CONR8R9;含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环;或者R1与R2连接以形成任选地被取代的螺环基团;
R2选自氢;氟;氰基;羟基;氨基;以及任选地被一个至六个氟原子取代的C1-3非芳香族烃基团,并且其中所述烃基团的碳原子中的一个能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代,或者R2与R1连接以形成任选地被取代的螺环基团;
R4是H或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳香族烃基团,并且其中所述烃基团的一个或两个但非全部碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代;
R5是COR7,任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元环取代的非芳香族C1-6烃基团;或者R5能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环;
R6是氢,任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元任选地被取代的环取代的非芳香族C1-6烃基团;或者R6能够与R5或R7接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环;
R7是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团,或者R7能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环;
R8是氢,任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团,或者R8能够与R9接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环;并且
R9是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团,或者R9能够与R8接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自NR5R6;CONR8R9;含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的5元或6元环;或者R1与R2连接以形成任选地被取代的螺环,所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1与R2连接以形成任选地被取代的螺环,所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中R1与R2连接以形成任选地被取代的螺环,所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子,其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。
5.根据权利要求2所述的化合物,其中R1是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R1是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环,其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。
7.根据权利要求2所述的化合物,其中R1是NR5R6。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中R5选自COR7,任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元芳香族环取代的非芳香族C1-6烃基团;或者R5能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环,或者R7能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R5选自COCH3、非芳香族C1-6烃基团,或者R5能够与R6接合在一起以形成任选地被取代的单环,或者R5是COR7,其中R7能够与R6接合在一起以形成任选地被取代的单环。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中R5选自COCH3、非芳香族C1-6烃基团;或者R5能够与R6接合在一起以形成任选地被取代的单环,其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基,其中C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基;或者R5是COR7,其中R7能够与R6接合在一起以形成任选地被取代的单环,其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基,其中C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物,其中R6选自氢,任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元任选地被取代的芳香族环取代的非芳香族C1-6烃基团,或者R6能够与R5或R7接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中R6选自氢、任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C1-6烃基团,或者R6能够与R5或R7接合在一起以形成任选地被取代的单环。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中R6选自氢;任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C1-6烃基团,其中所述苯基环上的任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基,其中C1-C3烷基基团或C1-C3烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基;或者R6能够与R5或R7接合在一起以形成任选地被取代的单环,其中任选的取代基选自C1-C3烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员:盖尔斯·艾伯特·布朗,巴里·约翰·泰奥巴尔德,本杰明·杰拉尔德·特汉,
申请(专利权)人:赫普泰雅治疗有限公司,
类型:发明
国别省市:英国;GB
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