一种化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法。所述化合物为3‑[[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)亚氨基]甲基]‑17‑(1‑羟基甲氧基)利福霉素，所述制备方法为以3‑[[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素为原料，在溶剂中通过缩合反应得到3‑[[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)亚氨基]甲基]‑17‑(1‑羟基甲氧基)利福霉素，然后加入低极性溶剂进行纯化。所述方法具有合成路线短、纯化快速简便、所得产品纯度高的特点，可以用于利福平生产中杂质的定性和定量分析，从而提高利福平的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

A compound and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种化合物及其制备方法。
技术介绍
利福平，其结构式如式Ⅰ所示：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。与万古霉素(静脉)可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案用于军团菌属严重感染。用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌。利福平在制剂生产过程中跟辅料甲醛合次硫酸氢钠释放的甲醛反应，生成3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，结构式如式Ⅱ:对于利福平制剂的杂质研究意义相当重大，它可以用于利福平制剂生产中杂质的定性和定量分析，从而提高利福平的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。而目前，并没有相关报道公布3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素的制备方法，为了更好的控制利福平产品的质量，保证利福平的用药安全性，需要对利福平的杂质做方法验证，因此，本专利技术提供了一种制备3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素的方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种化合物及其制备方法，具体为一种利福平制剂有关杂质的制备方法，该方法合成路线短、操作简便，纯化简单快速，所得产品纯度高，便于制剂对照品研究等特点，对于利福平制剂的质量控制和杂质定量定性研究具有重大的意义。为实现上述目的，本专利技术采用以下方案：所述化合物为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，其结构式如式Ⅱ所示：所述制备方法为以3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素为原料，在溶剂中通过缩合反应得到3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，然后加入低极性溶剂进行纯化，其反应过程如下所示：进一步，所述化合物为一种杂质，所述杂质为利福平制剂生产过程中跟辅料甲醛合次硫酸氢钠释放的甲醛反应生成。具体的，半缩醛极不稳定，极易分解，因此采用上述技术方案可以有效解决这个问题。具体的，该杂质药典没有报道，是利福平制剂生产过程中产生的一种未知杂质，对于利福平的杂质研究意义相当重大，它可以用于利福平制剂生产中杂质的定性和定量分析，从而提高利福平的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。进一步，所述缩合试剂为甲醛水溶液和/或多聚甲醛，所述干燥剂为无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。优选的，所述缩合试剂为甲醛水溶液，反应较快，达到平衡时目标产物比例较高。优选的，所述干燥剂为无水硫酸镁，采用上述干燥剂的目的是反应到一定程度后，加入干燥剂，尽量吸收体系水分，让反应朝正向进行，提高达到平衡时目标产物的比例。进一步，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与缩合试剂的质量比为1:10～1:30，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与干燥剂的质量比为1:40～1:80。优选的，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与缩合试剂的质量比比例不能太低，达到平衡时目标产物比例较低，后处不到合格目标物，比例太高，所用干燥剂量太大，且达到平衡时目标产物比例得不到明显提高，因此优选为1:20。优选的，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与干燥剂的质量比例太低，干燥效果不佳，达到平衡时目标产物的比例较低，后处理得不到合格目标物，比例太大，达到平衡时目标产物的比例没有明显提高，没有必要，因此优选为1:60。进一步，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种。优选的，所述溶剂为乙腈。进一步，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与溶剂的质量比为1:80～1:120，优选为1:100。进一步，所述反应的温度为60℃～70℃。反应温度对反应的进行很重要，温度过低，反应慢，且达到平衡时目标产物比例较低，后处理得不到合格目标物；温度过高，反应虽较快，但达到平衡时目标产物比例较低，后处理得不到合格目标物，因此所述反应的温度为60℃～70℃，优选为65℃。进一步，缩合反应得到3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素后立即抽滤，加入低极性溶剂析出固体进行纯化。所述杂质见水极易分解，因此不能萃取，不能沾水，且在硅胶柱和制备柱中极易分解，某些实施例中若采用过硅胶柱纯化，则达不到制备高收率和高处度产物的目的，因此，本专利技术采用抽滤，加入低极性溶剂析出固体进行纯化的方法很好解决了这一问题。进一步，所述低极性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚和正己烷中的一种，优选为甲基叔丁基醚。进一步，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与所述低极性溶剂的比例也关系这最后的制备结果，比例太低，析不出固体，比例太高，析出的是油状物，纯度低，因此采用所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与所述低极性溶剂的质量比为1:100～1:150的比例，优选为1:130。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术提供的制备方法，以3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素为原料，通过缩合反应得到3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，具有合成路线短、纯化快速简便、所得产品纯度高的特点，便于对照品研究等特点；2)制备的3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素对于利福平的杂质研究意义相当重大，它可以用于利福平生产中杂质的定性和定量分析，从而提高利福平的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义；3)技术方案中采用抽滤，加入低极性溶剂析出固体进行纯化的方法很好解决了3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素见水极易分解，因此不能萃取，不能沾水，且在硅胶柱和制备柱中极易分解的问题。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本专利技术进行说明，但并不是本专利技术的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例13-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素的制备向N2保护的反应瓶中加入1.0g利福平，100g乙腈，5g甲醛水溶液，反应升温到65℃，反应2小时后，加入60g无水硫酸镁，补加5g甲醛水溶液，继续反应2小时，降至室温，抽滤，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，其结构式如式Ⅱ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，其结构式如式Ⅱ所示：





2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为以3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素为原料，在溶剂中通过缩合反应得到3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-17-(1-羟基甲氧基)利福霉素，然后加入低极性溶剂进行纯化，其反应过程如下所示：





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物是一种杂质，所述杂质为利福平制剂生产过程中跟辅料甲醛合次硫酸氢钠释放的甲醛反应生成。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为甲醛水溶液和/或多聚甲醛，所述干燥剂为无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素与缩合试剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱章贵，邓青均，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50