【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】强化病毒疗法的基于细胞的媒介相关申请的交叉引用要求DobrinDraganov和AladarA.Szalay于2018年6月4日提交的标题为“强化病毒疗法的基于细胞的媒介”的美国临时申请序列号62/680,570的优先权。该申请的主题以引用的形式整体并入。
本文提供了载体细胞和病毒组合以及用于治疗癌症的方法，以及将其与对象匹配以进行治疗的方法。
技术介绍
溶瘤病毒有望作为癌症治疗剂。溶瘤病毒被设计为在癌细胞中积累和复制。溶瘤病毒可裂解癌细胞，并且也可用于编码和递送抗癌剂。然而，溶瘤病毒的功效会受到循环中和抗体、先天和适应性免疫机制以及干扰病毒在癌性肿瘤/细胞中的递送和/或积累的其它清除机制的阻碍。需要用于实现溶瘤疗法的改进的递送方法。专利技术简述溶瘤疗法的挑战是被治疗对象的免疫系统具有消除病毒感染的功能。溶瘤病毒优先在肿瘤组织和其它免疫豁免环境中复制，但特别是如果其为全身施用的，则必须逃避、避免宿主的免疫(先天和适应性)应答或以其它方式受到保护，以使足够的病毒到达肿瘤和转移瘤。通过感染...
【技术保护点】
1.一种载体细胞，其包含溶瘤病毒，其中：/n所述病毒可在所述细胞中复制；/n所述细胞可施用于人类对象；/n所述细胞已被处理或修饰或两者皆有，以增强所述细胞的免疫抑制性质或免疫豁免性质，以施用于人类对象；和/n任选地，所述细胞已被处理或修饰以增强所述病毒在所述细胞中的扩增。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180604 US 62/680,5701.一种载体细胞，其包含溶瘤病毒，其中：
所述病毒可在所述细胞中复制；
所述细胞可施用于人类对象；
所述细胞已被处理或修饰或两者皆有，以增强所述细胞的免疫抑制性质或免疫豁免性质，以施用于人类对象；和
任选地，所述细胞已被处理或修饰以增强所述病毒在所述细胞中的扩增。
2.权利要求1的细胞，其中：
所述细胞已被处理或修饰或两者皆有，以增强所述细胞的免疫抑制性质或免疫豁免性质，以施用于人类对象；和
所述细胞已被处理或修饰以增强所述病毒在所述细胞中的扩增。
3.权利要求1或2的细胞，其中所述细胞允许溶瘤病毒扩增，并且在肿瘤中积累和/或在足以将病毒递送至对象中肿瘤的时间内不被所述对象的免疫系统识别。
4.权利要求1-3中任一项的细胞，其选自经处理或修饰的干细胞、免疫细胞和肿瘤细胞。
5.权利要求1-4中任一项的细胞，其已从对象中取出或获取并已用所述溶瘤病毒感染。
6.权利要求1-5中任一项的细胞，其为干细胞。
7.权利要求6的细胞，其中所述干细胞不是胚胎细胞或胎儿细胞或衍生自胚胎细胞系。
8.权利要求6的细胞，其选自成体干细胞、胚胎干细胞和胎儿干细胞。
9.权利要求6的细胞，其选自间充质干细胞、神经干细胞、全能干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞、专能干细胞、寡能干细胞、单能干细胞、脂肪基质干细胞、内皮干细胞、骨髓干细胞、脐带血干细胞、成体外周血干细胞、成肌细胞干细胞、小幼年干细胞、上皮干细胞、胚胎上皮干细胞和成纤维细胞干细胞。
10.权利要求6-9中任一项的细胞，其为间充质干细胞。
11.权利要求10的细胞，其中所述间充质干细胞选自来自以下的间充质细胞：成年骨髓、脂肪组织、血液、牙髓、新生儿脐带、脐带血、胎盘、胎盘来源的粘附基质细胞、胎盘来源的蜕膜基质细胞、子宫内膜再生细胞、胎盘双能内皮/间充质祖细胞、羊膜或液体间充质干细胞、羊水来源的祖细胞、Wharton'sjelly间充质干细胞、骨盆带干细胞、绒毛膜绒毛间充质干细胞、皮下白色脂肪间充质干细胞、周细胞、外膜网状干细胞、毛囊来源的干细胞、造血干细胞、骨膜来源的间充质干细胞、侧板间充质干细胞、脱落的乳齿干细胞、牙周韧带干细胞、牙囊祖细胞、来自端突的干细胞和肌肉卫星细胞。
12.权利要求1-9中任一项的细胞，其为脂肪基质细胞。
13.权利要求12的细胞，其为脂肪基质间充质细胞。
14.权利要求6-9中任一项的细胞，其为选自内皮祖细胞、胎盘内皮祖细胞、血管生成内皮细胞和周细胞的内皮细胞。
15.权利要求6-9中任一项的细胞，其为胚胎上皮细胞。
16.权利要求1-5中任一项的细胞，其为免疫细胞。
17.权利要求16的细胞，其中所述免疫细胞选自粒细胞、肥大细胞、单核细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞、靶向肿瘤特异性抗原的T细胞受体(TCR)转基因细胞和靶向肿瘤特异性抗原的CAR-T细胞。
18.权利要求1-5中任一项的细胞，其为来自血液恶性肿瘤细胞系的经修饰或处理的细胞。
19.权利要求1-5中任一项的细胞，其对于所述待治疗的对象是同种异体的。
20.权利要求1-5中任一项的细胞，其为脂肪来源的干细胞。
21.权利要求1-5中任一项的细胞，其为来自细胞系的细胞，其中所述细胞系选自人白血病细胞系、T细胞白血病细胞系、髓单核细胞白血病细胞系、淋巴瘤细胞系、非霍奇金淋巴瘤细胞系、伯基特淋巴瘤细胞系、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系、急性髓性白血病(AML)细胞系、慢性髓性白血病(CML)细胞系、急性淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系、红白血病细胞系、髓单核母细胞白血病细胞系、恶性非霍奇金氏NK淋巴瘤细胞系、骨髓瘤/浆细胞瘤细胞系、多发性骨髓瘤细胞系和巨噬细胞细胞系。
22.权利要求21的细胞，其中所述细胞系选自：
白血病细胞系，其为KASUMI-1、HL-60、THP-1、K-562、RS4；11、MOLT-4、CCRF-CEM、JVM-13、31E9、ARH-77、MoB、JM1、NALM-1或ProPak-X.36；
T细胞白血病细胞系，其为HM-2、CEM-CM3、Jurkat/Jurkat克隆E6-1、J.CaM1.6、BCL2Jurkat、BCL2S87AJurkat、BCL2S70AJurkat、NeoJurkat、BCL2AAAJurkat、J.RT3-T3.5、J45.01、J.gamma1、J.gamma1.WT、JK28、P116、P116.cl39、A3、JX17、D1.1、I9.2或I2.1；
髓单核细胞白血病细胞系，其为MV-4-11；
淋巴瘤细胞系，其为HT、BC-3、CA46、Raji、Daudi、GA-10-Clone-4、HH或H9；
非霍奇金淋巴瘤细胞系，其为SU-DHL-1、SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、SU-DHL-16、NU-DUL-1、NCEB-1、EJ-1、BCP-1、TUR或U-937；
伯基特淋巴瘤细胞系，其为Ramos/RA1、Ramos.2G6.4C10、P3HR-1、Daudi、ST486、Raji、CA46、来自伯基特淋巴瘤患者的人γ-疱疹病毒4/HHV-4颊癌、DG-75、GA-10、NAMALWA、HS-Sultan、Jiyoye、NC-37、20-B8、EB2、1G2、EB1、EB3、2B8、GA-10克隆20或HKB-11/肾脏-B细胞杂交体；
弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，其为Toledo或Pfeiffer；
套细胞淋巴瘤细胞系，其为JeKo-1、JMP-1、PF-1、JVM-2、REC-1、Z-138、Mino或MAVER-1；
AML细胞系，其为AML-193、BDCM、KG-1、KG-1a、Kasumi-6或HL-60/S4；
CML细胞系，其为K562、K562-r、K562-s、LAMA84-r、LAMA84-s、AR230-r或AR230-s；
ALL细胞系，其为N6/ADR、RS4；11、NALM6克隆G5、Loucy、SUP-B15或CCRF-SB；
红白血病细胞系，其为IDH2-突变体-TF-1同基因细胞系；
髓单核母细胞白血病细胞系，其为GDM-1；
恶性非霍奇金NK淋巴瘤细胞系，其为NK-92或NK-92MI；
骨髓瘤/浆细胞瘤细胞系，其为U266B1/U266、HAA1、SA13、RPMI-8226、NCI-H929或MC/CAR；
多发性骨髓瘤细胞系，其为MM.1R、IM-9或MM.1S；以及
巨噬细胞细胞系，其为MD、SC或WBC264-9C。
23.权利要求1-5中任一项的细胞，其为选自以下的经修饰或处理的细胞：
间充质干细胞系，其为APCETH-201(APCETH)、APCETH-301(APCETH)、Cx601(TIGENIX)、TEMCELL、MSC-100-IV或Prochymal(MESOBLAST)；
诱导多能干细胞(iPSC)，其为ToleraCyte(FateTherapeutics)；
成纤维细胞细胞系，其为CCD-16Lu或WI-38；
肿瘤相关成纤维细胞细胞系，其为Malme-3M、COLO829、HT-144、Hs895.T、hTERT或PF179TCAF；
内皮细胞系，其为HUVEC、HUVEC/TERT2或TIME；
胚胎上皮细胞系，其为HEK-293、HEK-293STF、293T/17、293T/17SF或HEK-293.2sus；
胚胎干细胞系，其为hESCBG01V；以及
上皮细胞系，其为NuLi-1、ARPE-19、VK2/E6E7、Ect1/E6E7、RWPE-2、WPE-stem、End1/E6E7、WPMY-1、NL20、NL20-TA、WT9-7、WPE1-NB26、WPE-int、RWPE2-W99或BEAS-2B。
24.权利要求1-9中任一项的细胞，其为来自人血液恶性肿瘤细胞系的细胞系的经修饰或处理的细胞。
25.权利要求1-9中任一项的细胞，其为来自人肿瘤细胞系的经修饰或处理的细胞。
26.权利要求25的细胞，其中所述细胞系选自NCI-60组细胞系、纤维肉瘤细胞系、肝癌细胞系、前列腺癌细胞系、乳腺癌细胞系、头颈癌细胞系、肺癌细胞系、胰腺癌细胞系、卵巢癌细胞系、结肠癌细胞系、胃癌细胞系、妇科癌细胞系、肉瘤细胞系、黑色素瘤细胞系、鳞状细胞癌细胞系、肝细胞癌细胞系、膀胱癌细胞系、肾细胞癌细胞系、胚胎癌细胞系、睾丸畸胎瘤细胞系、胶质母细胞瘤细胞系、星形细胞瘤细胞系、甲状腺癌细胞系或间皮瘤细胞系。
27.权利要求1-9中任一项的细胞，其为来自GM-CSF全肿瘤细胞疫苗(GVAX)的经修饰或处理的细胞。
28.权利要求27的细胞，其中所述GVAX是GVAX前列腺细胞；GVAX胰腺细胞；GVAX肺细胞；或GVAX肾细胞。
29.权利要求1-28中任一项的细胞，其中所述溶瘤病毒选自新城疫病毒、细小病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、水疱性口炎病毒(VSV)、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、痘病毒、柯萨奇病毒(CXV)和塞内卡谷病毒(SVV)。
30.权利要求1-29中任一项的细胞，其中所述溶瘤病毒是痘苗病毒。
31.权利要求1-29中任一项的细胞，其中所述溶瘤病毒是为天花疫苗的痘苗病毒。
32.权利要求30或31的细胞，其中所述痘苗病毒选自李斯特株、西储(WR)株、哥本哈根(Cop)株、伯尔尼株、巴黎株、塔什干株、天坛株、惠氏株(DRYVAX)、IHD-J株、IHD-W株、布莱顿株、安卡拉株、CVA382株、大连I株、LC16m8株、LC16M0株、修饰的痘苗安卡拉(MVA)株、ACAM株、WR65-16株、康诺特株、纽约市健康委员会(NYCBH)株、EM-63株、NYVAC株、李斯特株LIVP、JX-594株、GL-ONC1株以及缺失VGF和TK的vvDDTK突变株。
33.权利要求32的细胞，其中所述痘苗病毒是ACAM2000或ACAM1000。
34.权利要求1-33中任一项的细胞，其中所述病毒经修饰以表达异源基因产物和/或具有增加的致肿瘤性和/或具有降低的毒性(增加的减毒作用)。
35.权利要求1-34中任一项的细胞，其中所述溶瘤病毒编码可检测标志物。
36.权利要求35的细胞，其中所述标志物是荧光蛋白。
37.权利要求29的细胞，其中所述病毒是腺病毒，其为ONYX-015、CG00070、Oncorin(H101)、ColoAd1、ONCOS-102或Delta24-RGD/DNX-2401。
38.权利要求1-29和34-36中任一项的细胞，其中所述病毒是修饰的HSV-1病毒。
39.权利要求1-38中任一项的细胞，其中所述细胞已被敏化或处理以实现或增强或改善以下一种或多种：在所述细胞中的病毒扩增、阻断所述对象或肿瘤微环境中抗病毒状态的诱导、免疫抑制/免疫逃避、针对同种异体失活/排斥决定因素的保护和/或针对补体的保护。
40.权利要求39的细胞，其已被敏化以增强或改善病毒扩增。
41.权利要求39的细胞，其已被敏化或处理以阻断所述对象或肿瘤微环境中抗病毒状态的诱导。
42.权利要求39的细胞，其已通过用一种或多种细胞因子或生长因子预处理或处理而被敏化，以增强病毒扩增。
43.权利要求1-42中任一项的细胞，其经处理以抑制干扰素-γ和/或干扰素-β或经修饰以表达干扰素-γ和/或干扰素-β的抑制剂。
44.权利要求39-43中任一项的细胞，其已通过预处理或处理以使所述细胞加载IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、GM-CSF、RTK/mTOR激动剂、Wnt蛋白配体和GSK3抑制剂/拮抗剂中的一种或多种而被敏化，以增强病毒扩增。
45.权利要求1-44中任一项的细胞，其已通过预处理或处理以使所述细胞加载一种或多种小分子或蛋白质抑制剂而被敏化以阻断抗病毒状态的诱导，所述小分子或蛋白质抑制剂：干扰I型/II型IFN受体、干扰下游信号传导、干扰IFNAR1/IFNAR2信号传导、干扰IFNGR1/IFNGR2信号传导、干扰STAT1/2信号传导、干扰Jak1信号传导、干扰Jak2信号传导、干扰IRF3信号传导、干扰IRF7信号传导、干扰IRF9信号传导、干扰TYK2信号传导、干扰TBK1信号传导或干扰针对细胞或对象中的溶瘤病毒实现免疫应答的其它信号传导途径。
46.权利要求1-45中任一项的细胞，其已通过预处理或处理以使所述细胞加载一种或多种HDAC抑制剂以干扰/解除IFN信号传导/响应性而被敏化，以阻断抗病毒状态的诱导。
47.权利要求46的细胞，其中所述HDAC抑制剂选自伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝利司他、丙戊酸、莫塞替诺特、艾贝司他、恩提诺特、SB939、瑞米司他、吉维诺特、quisinostat、HBI-8000，Ketvetrin、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ME-344、萝卜硫素和曲古抑菌素。
48.权利要求1-47中任一项的细胞，其已通过预处理或处理以使所述细胞加载病毒感测和/或抗病毒防御途径的拮抗剂而被敏化，以阻断抗病毒状态的诱导或增强病毒扩增。
49.权利要求48的细胞，其中所述病毒感测和/或防御途径由STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3和DAI(ZBP1)中的一种或多种介导。
50.权利要求49的细胞，其中所述拮抗剂选自K1、E3L和K3L痘苗病毒蛋白；NS1/NS2流感病毒蛋白；丙型肝炎病毒NS3-4A；沙粒病毒NP和Z蛋白；埃博拉病毒VP35；HSVUS11，ICP34.5和ICP0；MCMVM45和博纳病病毒X蛋白中的一种或多种。
51.权利要求1-50中任一项的细胞，其已被敏化以抵御失活/排斥决定因素。
52.权利要求1-51中任一项的细胞，其中已通过预处理或处理以使所述细胞加载一种或多种病毒主要组织相容性复合物(MHC)拮抗剂，使所述细胞敏化以抵御失活/排斥决定因素。
53.权利要求52的细胞，其中所述MHC拮抗剂选自以下的一种或多种：痘苗病毒的A40RMHCI拮抗剂；HIV的Nef和TAT；腺病毒的E3-19K；HSV1和HSV2的ICP47；牛痘的CPXV012和CPXV203；水痘带状疱疹病毒(VZV)的ORF66；爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)的EBNA1、BNLF2a、BGLF5和BILF1；人巨细胞病毒(hCMV)的US2/gp24、US3/gp23、US6/gp21、US10和US11/gp33；恒河猴CMV(RhCMV)的Rh178/VIHCE；人疱疹病毒(HHV)6或HHV7的U21；卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的LANA1、ORF37/SOX、kK3/MIR1和kK5/MIR2；小鼠肝炎病毒68(MHV-68)的mK3；α疱疹病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、牛疱疹病毒2(BHV-1)和伪狂犬病病毒(PRV)的UL41/vhs；水痘病毒、BHV-1、马疱疹病毒1和4(EHV-1/4)和PRV的UL49.5；以及鼠CMV(mCMV)的m4/gp34、m6/gp48、m27、m152/gp40。
54.权利要求51的细胞，其中已通过预处理或处理以使所述细胞加载人MHCI类链相关基因MIC-A和MIC-B的拮抗剂或病毒来源的β2微球蛋白(B2M)拮抗剂使所述细胞敏化以抵御失活/排斥决定因素。
55.权利要求39的细胞，其中已通过预处理或处理以使所述细胞加载病毒来源的免疫抑制因子使所述细胞敏化以增强免疫抑制/免疫逃避。
56.权利要求55的细胞，其中所述免疫抑制因子选自以下的一种或多种：免疫FAS/TNF/粒酶B诱导的凋亡的抑制剂；IL-1/NFKB/IRF3拮抗剂；IL-1和Toll样受体(TLR)拮抗剂；IL-1β拮抗剂；TNFα阻断剂；IFNα/β阻断剂和IFNγ阻断剂。
57.权利要求39的细胞，其中已通过预处理或处理以使所述细胞加载抗原肽转运蛋白1/2(TAP-1和TAP-2)和tapasin中一种或多种的一种或多种小分子抑制剂使所述细胞敏化以增强免疫抑制/免疫逃避。
58.权利要求1-57中任一项的细胞，其中所述细胞已被敏化以抵御补体。
59.权利要求58的细胞，其已通过预处理或处理以使所述细胞加载补体蛋白的抗体或小分子或其它抑制剂而被敏化。
60.权利要求59的细胞，其中所述补体蛋白是C3或C5。
61.权利要求39-60中任一项的细胞，其中所述细胞在病毒感染前或施用于所述对象前或在储存前用所述敏化或保护的物质预处理15分钟至48小时。
62.权利要求1-61中任一项的细胞，其中所述细胞已被敏化以对病毒介导的杀伤具有延长的存活和改善的局部免疫抑制。
63.权利要求62的细胞，其用以下一种或多种的一或多种激动剂预处理：STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3和DAI(ZBP1)。
64.权利要求1-63中任一项的细胞，其通过以下一种或多种被工程化以改善病毒扩增和/或免疫调节：
a)工程化以防止干扰素诱导的抗病毒状态或对其无反应性；
b)工程化以逃避T和NKT细胞中一种或多种的同种异体识别和/或γδT细胞的一种或多种适应性免疫应答；
c)工程化以逃避NK细胞的同种异体识别和/或γδT细胞的一种或多种先天性免疫应答；
d)工程化以表达人或病毒来源的免疫抑制因子以防止/抑制同种异体抗载体细胞或抗病毒免疫应答；
e)工程化以表达癌症或干细胞衍生的因子，其促进原本非允许性的载体细胞和/或肿瘤细胞的病毒感染；和
f)工程化以表达干扰补体和/或中和抗体的功能的因子。
65.权利要求64的细胞，其a)经工程化以通过短暂或永久抑制I型/II型IFN受体和/或下游信号传导而对干扰素诱导的抗病毒状态无反应性，其中永久抑制可通过缺失被抑制的基因座来实现。
66.权利要求65的细胞，其中抑制是通过抑制以下一种或多种来实现的：I型/II型干扰素受体表达、IFNα/β受体表达、IFNγ受体表达、IFNAR1/IFNAR2受体表达、IFNGR1/IFNGR2受体表达、STAT1/2受体表达、Jak1/2受体表达、IRF3受体表达、IRF7受体表达、IRF9受体表达、TYK2激酶表达和TBK1激酶表达。
67.权利要求64的细胞，其a)经工程化以通过短暂或永久抑制胞质病毒DNA/RNA感测和抗病毒防御机制的元件而对干扰素诱导的抗病毒状态无反应性。
68.权利要求67的细胞，其中，通过抑制STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3和DAI(ZBP1)中的一种或多种来实现抑制。
69.权利要求64的细胞，其a)经工程化以通过短暂或永久表达由STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3和DAI(ZBP1)介导的病毒感测和抗病毒防御途径的拮抗剂而预防干扰素诱导的抗病毒状态或对其无反应性。
70.权利要求69的细胞，其中所述拮抗剂选自K1、E3L和K3L牛痘蛋白；NS1/NS2甲型流感蛋白；丙型肝炎NS3-4A；沙粒病毒NP和Z蛋白；埃博拉病毒VP35；HSVUS11，ICP34.5和ICP0；MCMVM45和博纳病病毒X蛋白中的一种或多种。
71.权利要求64-70中任一项的细胞，其b)经工程化以逃避T和NKT细胞中一种或多种的同种异体识别和/或γδT细胞的一种或多种适应性免疫应答。
72.权利要求71的细胞，其中工程化以逃避T和NKT细胞中一种或多种的同种异体识别和/或γδT细胞的一种或多种适应性免疫应答通过以下一种或两种实现：
(i)短暂或永久抑制以下的一种或多种：MHCI类分子、MHCII类分子、MHC样分子以及MHCI类、MHCII类、MHC样分子的转录或表达的调节物；以及
(ii)短暂或永久表达病毒来源的B2M拮抗剂和/或病毒来源的MHC拮抗剂。
73.权利要求72的细胞，其中：
一种或多种MHCI类分子的短暂或永久抑制通过HLA-A、HLA-B和/或HLA-C的永久或短暂抑制来实现；
一种或多种MHCII类分子的短暂或永久抑制通过HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR中一种或多种的抑制来实现；
一种或多种MHC样分子的短暂或永久抑制通过抑制CD1a/b/c/d来实现；以及
MHCI类、MHCII类和MHC类分子的转录或表达的一种或多种调节物的短暂或永久抑制通过TAP1/2、Tapasin、Beta-2微球蛋白、CIITA、RFXANK、RFX5和RFXAP中一种或多种的抑制来实现。
74.权利要求72或73的细胞，其中B2M和/或MHC的短暂或永久抑制通过以下一种或多种的短暂或永久表达来实现：
选自hCMV的UL18的病毒来源的B2M拮抗剂；以及
一种或多种MHC拮抗剂，其选自以下的一种或多种：牛痘的A40RMHCI拮抗剂；HIV的Nef和TAT；腺病毒的E3-19K；HSV1和HSV2的ICP47；牛痘的CPXV012和CPXV203；水痘带状疱疹病毒(VZV)的ORF66；爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)的EBNA1、BNLF2a、BGLF5和BILF1；人巨细胞病毒(hCMV)的US2/gp24、US3/gp23、US6/gp21、US10和US11/gp33；恒河猴CMV(RhCMV)的Rh178/VIHCE；人疱疹病毒6或HHV7的U21；卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的LANA1、ORF37/SOX、kK3/MIR1和kK5/MIR2；小鼠肝炎病毒68(MHV-68)的mK3；α疱疹病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、牛疱疹病毒2(BHV-1)和伪狂犬病病毒(PRV)的UL41/vhs；水痘带状疱疹病毒、BHV-1、马疱疹病毒1和4(EHV-1/4)和PRV的UL49.5；以及鼠CMV(mCMV)的m4/gp34、m6/gp48、m27和m152/gp40。
75.权利要求64-74中任一项的细胞，其c)经工程化以通过以下的一种或两种来逃避NK细胞的同种异体识别和/或γδT细胞的一种或多种先天性免疫应答：
(i)膜结合的MICA/B或膜结合的PVR或膜结合的连接蛋白-2的短暂或永久抑制，其中可通过缺失基因座来实现永久抑制；以及
(ii)MIC-A和MIC-B的拮抗剂、NKG2D受体的拮抗剂、NCR的拮抗剂、NK抑制性受体(KIR)的配体或NK抑制性受体NKG2a/CD94的配体的短暂或永久表达。
76.权利要求64-75中任一项的细胞，其为c)工程化以通过以下一种或两种来逃避NK细胞的同种异体识别：
(i)短暂或永久抑制NKG2D配体和/或DNAM-1配体；以及
(ii)短暂或永久表达：
MIC-A和MIC-BkK5的拮抗剂(来自卡波济氏肉瘤病毒(KHSV))；
NKG2D受体牛痘OMCP的拮抗剂；
靶向NKp30、NKp44、NKp46受体、血细胞凝集素(牛痘和其它病毒的HA)的NCR的拮抗剂；
选自HLA-Bw4和HLA-C2的NK抑制性受体(KIR)的配体；和/或
NK抑制性受体(NKG2a/CD94)的配体，其选自单独的HLA-E和衍生物或与21MHLA-B配体组合以生成HLA-E结合肽并稳定HLA-E表面表达的HLA-E和衍生物。
77.权利要求64-76中任一项的细胞，其d)经工程化以表达免疫抑制因子以防止/抑制同种异体抗载体细胞或抗病毒免疫应答。
78.权利要求64-77中任一项的细胞，其d)经工程化以表达免疫抑制因子以防止/抑制选自人或病毒来源的因子的同种异体抗细胞媒介或抗病毒免疫应答。
79.权利要求78的细胞，其中所述人类来源的因子选自以下的一种或多种：IDO、精氨酸酶、TRAIL、iNOS、IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、sMICA、sMICB、sHLA-G、HLA-E、PD-L1、FAS-L、B7-H4和靶向或消耗NK和/或NKT细胞和/或γδT细胞的单链抗体(scFv)。
80.权利要求78的细胞，其中所述病毒来源的因子选自以下的一种或多种：鼠痘病毒/牛痘病毒SPI-2/CrmA(免疫FAS/TNF/粒酶B诱导的凋亡的抑制剂)、牛痘病毒编码的N1(IL-1/NFkB/IRF3拮抗剂)、HA(靶向NKp30、NKp44、NKp46的NCR拮抗剂)、IL-18结合蛋白、A40R、A46R、A52R、B15R/B16R、TNFα阻断剂、IFNα/β阻断剂，IFNγ阻断剂以及其它IL-1/IL-1β/NFKB/IRF3/NCR/MHCI/TLR/NKG2D拮抗剂。
81.权利要求64-80中任一项的细胞，其e)经工程化以表达癌症或干细胞衍生因子，所述因子促进病毒感染原本不允许的载体细胞和/或肿瘤细胞。
82.权利要求64-81中任一项的细胞，其e)经工程化以表达癌症或干细胞衍生因子，所述因子促进病毒感染原本不允许的细胞媒介和/或肿瘤细胞，其中所述因子选自一种或多种促进病毒感染的生长因子和细胞因子。
83.权利要求64-82中任一项的细胞，其e)经工程化以表达癌症或干细胞衍生因子，所述因子促进病毒感染原本不允许的载体细胞和/或肿瘤细胞，其中所述因子选自以下的一种或多种：癌症相关抗原、癌胚抗原、癌基因/肿瘤抑制物、分化抗原、GM-CSF、IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、RTK/mTOR激动剂和Wnt蛋白配体。
84.权利要求64-83中任一项的细胞，其f)经工程化以表达干扰补体和/或中和抗体的功能的因子。
85.权利要求64-84中任一项的细胞，其f)经工程化以表达干扰补体和/或中和抗体的功能的因子，其选自补体蛋白的蛋白质拮抗剂和/或抑制补体蛋白的抗体。
86.权利要求64-85中任一项的细胞，其f)经工程化以表达干扰补体和/或中和抗体功能的因子，其选自补体因子(C1、C2、C3、C4、C5、MBL)的蛋白质拮抗剂、痘苗病毒补体控制蛋白(VCP)、痘苗病毒补体抑制剂(B5R)、scFv抗-CD1q/CD1r/CD1s、抗-C3抗体、抗-C5抗体、坎普他汀家族的肽类C3抑制剂、人可溶性膜(s/m)蛋白、人H因子和衍生物，以及眼镜蛇毒因子和具有补体抑制活性的衍生物。
87.一种治疗癌症的方法，包括向患有癌症的对象施用权利要求1-86中任一项的细胞。
88.权利要求1-86中任一项的细胞在治疗患有癌症的对象中的用途。
89.权利要求87的方法或权利要求88的用途，其中所述癌症包括实体瘤或血液恶性肿瘤。
90.权利要求87-89中任一项的方法或用途，其中所述细胞对于所述对象是同种异体的。
91.权利要求87-89中任一项的方法或用途，其中所述细胞对于所述对象是自体的。
92.权利要求87-90中任一项的方法或用途，其中所述细胞已与所述对象匹配。
93.权利要求87-90中任一项的方法或用途，其包括通过匹配测定将所述细胞与将施用所述细胞的对象匹配。
94.一种治疗癌症的方法，包括向对象施用包含溶瘤病毒的载体细胞，其中：
所述载体细胞匹配所述对象或已与所述对象匹配；以及
载体细胞是：
所述病毒可在其中复制的细胞；以及
已被处理或修饰或经二者以增强细胞的免疫抑制性质或免疫豁免性质的细胞，和/或已被处理或修饰以增强病毒在细胞中扩增的细胞，其中所述细胞克服了所述对象的先天/适应性免疫屏障以将病毒递送至所述肿瘤。
95.一种治疗癌症的方法，包括向对象施用包含溶瘤病毒的载体细胞，其中：
所述载体细胞匹配所述对象或已与所述对象匹配；以及
所述载体细胞包含权利要求1-86中任一项的细胞。
96.一种治疗癌症的方法，包括向对象施用包含溶瘤病毒的载体细胞，其中：
所述载体细胞对于所述对象是同种异体的并且已与所述对象匹配；以及
所述载体细...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·德拉加诺夫，A·A·绍洛伊，
申请(专利权)人：卡利迪生物治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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