RNase L抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了RNase L抑制剂的应用，包括特定化合物在制备RNase L抑制剂、溶瘤病毒抗肿瘤增效剂、抗肿瘤产品中的应用以及药物组合物，这些特定的化合物其对于RNase L具有靶向的特异性。制得的RNase L抑制剂可以有效抑制RNase L的活性，避免溶瘤病毒发生降解，使溶瘤病毒可以在宿主肿瘤细胞内顺利复制并杀伤肿瘤细胞，有效提高溶瘤病毒的抗肿瘤功效。在此基础上，可以将RNase L抑制剂与特定的溶瘤病毒复合成抗肿瘤产品，保证溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞作用的正常发挥。

Application of RNase L inhibitors

【技术实现步骤摘要】
RNaseL抑制剂的应用
本专利技术涉及抗癌
，尤其是涉及一种RNaseL抑制剂的应用。
技术介绍
RNaseL是在高等动物抵御病毒入侵和人体先天性免疫过程中起重要作用的一类蛋白分子。高等动物在遭到病毒入侵时会分泌干扰素，干扰素诱导2-5A合成酶(Oligo-adenylateSynthetase，OAS)的表达，2-5A合成酶与病毒双链RNA结合后被其激活，然后将ATP合成为2′-5′连接寡腺苷酸(2′-5′linkedoligoadenylate，2-5A)。2-5A的化学结构包含三个线性连接的腺苷酸(A)：px5′A(2′p5′A)n，其中x＝1–3，n≥2。生成的2-5A与RNaseL结合，将RNaseL分子激活，使其具有降解病毒及宿主单链RNA的功能，导致病毒无法复制，从而达到人体抗病毒的功效。RNaseL的底物选择性较弱，对很多单链RNA序列都可以降解，但是降解的速率有所不同。比如，其仍然倾向于UN^N(N代表任意核苷酸)序列的酶切位点，即在尿嘧啶核糖核苷酸U之后的两个N之间进行剪切。在不同的UN组合中，酶切的速率为UU>UA>>UG>UC。整体来讲，RNaseL倾向于在UU与UA位点之后剪切。RNaseL具有较广的抗病毒谱，包括脑心肌炎病毒、西尼罗河病毒、冠状病毒等。RNaseL不仅是人体重要的抗病毒免疫反应中的作用因子，同时也是抗肿瘤辅助药物的靶点。目前有一种新的癌症疗法，称为抗癌病毒疗法(AnticancerViralTherapy)，利用低活性的病毒来选择性攻击癌症细胞。2015年，美国FDA正式批准Amgen的溶瘤病毒疗法(OncolyticVirusTherapy)用于手术清除效果不佳的黑色素皮肤瘤。该溶瘤病毒疗法所使用的药物Talimogenelaherparepvec(又名或者T-VEC)，是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒(HerpesSimplexVirus)。但是，利用体外病毒对人体内的癌细胞进行攻击时，人体自身免疫系统会对病毒的入侵进行抵抗，进而削弱病毒对癌细胞的攻击。例如，利用水疱性口炎病毒(VesicularStomatitisVirus，VSV)开发抗癌溶瘤病毒疗法时，研究人员发现RNaseL会对使用的VSV病毒进行攻击，导致VSV病毒对癌细胞的抑制效果不佳。与此同时，美国克利夫兰医学中心的科学家发现小分子抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)可以抑制人体先天免疫系统中的两种重要蛋白RNaseL和PKR，其中Sunitinib对RNaseL的抑制效果IC50＝1.4μM，对PKR的抑制效果IC50＝0.3μM。进一步的实验结果发现，将VSV病毒与RNaseL的抑制剂Sunitinib结合使用，Sunitinib可以有效地抑制人体的抗病毒免疫反应，导致该病毒疗法在多种类型的肿瘤上都有非常好的效果，如膀胱癌、乳腺癌、肾癌。然而，Sunitinib作为一种酪氨酸激酶小分子抑制剂，其通过靶向多个受体酪氨酸激酶以抑制细胞信号的原理使其对RNaseL不具有特异性抑制作用。因此，有必要开发出靶向RNaseL的特异性抑制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提供特定化合物在制备RNaseL抑制剂、溶瘤病毒抗肿瘤增效剂、抗肿瘤产品中的应用，其对于RNaseL具有靶向的特异性。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一方面，提供化合物或其药学上可接受的盐在制备RNaseL抑制剂中的应用，化合物选自：中的至少一种。本专利技术的第二方面，提供化合物或其药学上可接受的盐在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂中的应用，化合物选自：中的至少一种，溶瘤病毒抗肿瘤增效剂包括RNaseL抑制剂，RNaseL抑制剂为上述化合物或其药学上可接受的盐。溶瘤病毒抗肿瘤增效剂是指在溶瘤病毒疗法中，与溶瘤病毒配合使用，降低免疫系统的抗病毒免疫反应，从而能够增强溶瘤病毒对癌细胞抑制效果的产品。本专利技术的第三方面，提供化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤产品中的应用，化合物选自：中的至少一种，抗肿瘤产品包括溶瘤病毒和作为溶瘤病毒抗肿瘤增效剂使用的RNaseL抑制剂，RNaseL抑制剂为上述化合物或其药学上可接受的盐。根据本专利技术的实施例，溶瘤病毒为单纯疱疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒、脑心肌炎病毒、心肌炎病毒、西尼罗河病毒、冠状病毒中的至少一种。本专利技术的第四方面，提供一种药物组合物，包括：(a)溶瘤病毒；(b)化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，化合物Ⅰ选自：中的至少一种。根据本专利技术的实施例，溶瘤病毒为单纯疱疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒、脑心肌炎病毒、心肌炎病毒、西尼罗河病毒、冠状病毒中的至少一种。本专利技术的第五方面，提供一种药物组合物，包括：(a)溶瘤病毒；(c)化合物Ⅱ，化合物Ⅱ以(b)为先导物经修饰或改造得到；其中，(b)为化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，化合物Ⅰ选自：中的至少一种。其中，改造或修饰包括但不仅限于以上述化合物为母体进行侧链添加、删减、片段补充等，以为例，参考下式：R1-R3、R5-R7分别独立选自卤基(包括F、Cl、Br、I)、未被取代的C1至C3的饱和烷基、被1个或多个卤基取代的C1至C3的饱和烷基中的任一种；R4选自羟基、卤基(包括F、Cl、Br、I)、未被取代的C1至C3的饱和烷基、苯基中的任一种。上述修饰结果所采用的是本领域所熟知的修饰方法，不会对类药小分子的活性等造成较大的影响，本领域技术人员基于已公开的10G5、10G-1、10G5-2有理由推测上述修饰后的化合物具有类似的化学性质，可以作为RNaseL的抑制剂使用。根据本专利技术的实施例，溶瘤病毒为单纯疱疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒、脑心肌炎病毒、心肌炎病毒、西尼罗河病毒、冠状病毒中的至少一种。本专利技术的第六方面，提供RNaseL抑制剂的筛选方法，包括根据药物结合口袋与待筛化合物的相互作用进行评估的步骤，RNaseL的药物结合口袋以RNaseL的假性激酶结构域为对象，组成药物结合口袋的氨基酸残基为A373、R398、D502和K503。根据本专利技术的实施例，RNaseL假性激酶结构域氨基酸残基R398的原始侧链位置被10G5占据，共晶中R398侧链位于片段分子平面上方，形成Pi-Cation相互作用。根据本专利技术的实施例，组成该药物结合口袋的氨基酸残基除A373外，其他均为带电荷残基。该药物结合口袋临近假性激酶结构域ATP结合位点，可以以此使用片段连接法设计苗头化合物。本专利技术实施例的有益效果是：本专利技术所提供的化合物能够特异性抑制RNaseL的活性，可应用于制备RNaseL抑制剂。这些制得的RNaseL抑制剂可以有效抑制RNaseL的活性，避免溶瘤病毒发生降解，使溶瘤病毒可以在宿主肿瘤细胞内顺利复制并杀伤肿瘤细胞，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐在制备RNase L抑制剂中的应用，所述化合物选自：/n

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐在制备RNaseL抑制剂中的应用，所述化合物选自：

中的至少一种。


2.化合物或其药学上可接受的盐在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂中的应用，所述化合物选自：

中的至少一种。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述溶瘤病毒为单纯疱疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒、脑心肌炎病毒、心肌炎病毒、西尼罗河病毒、冠状病毒中的至少一种。


4.化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤产品中的应用，所述化合物选自：

中的至少一种。


5.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(a)溶瘤病毒；
(b)化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，所述化合物Ⅰ选自：

中的至少一种。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述溶瘤病毒为单纯疱...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄昊，汤金乐，刘志宏，付子阳，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东;44