用PI3K抑制剂GDC-0077治疗癌症的方法技术

本文描述了通过施用二甲双胍和PI3K抑制剂GDC‑0077来治疗PIK3CA突变型癌症患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用PI3K抑制剂GDC-0077治疗癌症的方法相关专利申请的交叉引用本申请要求于2018年7月23日提交的序列号为62/702,197和2018年10月8日提交的序列号为62/742,636的美国临时申请的优先权权益，其全文并入本文。
本专利技术一般涉及通过施用二甲双胍和PI3K抑制剂GDC-0077来治疗PIK3CA突变型癌症患者。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶，其由生长因子受体和整联蛋白激活后，调节细胞的增殖、存活和迁移。PI3K催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，其为参与AKT/mTOR途径中AKT和其他成分磷酸化的第二信使(CantleyLCScience(2002)296(5573)：1655-1657；GuertinDA等人(2007)CancerCell12：9-22)。PI3K及其下游效应子AKT和mTOR为PI3K/AKT/mTOR信号传导通路中的主要节点，对于细胞周期调节、细胞生长、代谢、运动性和存活至关重要(Rameh等人(1999)J.BiolChem.274：8347-8350；CantrellDA(2001)JCellSci114：1439-1445；HanahanD等人(2011)Cell144：646-674；VanhaesebroeckB等人(2012)NatRevMolCellBiol13：195-203)。PI3K为由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等人(1991)Cell65：91-104；Hiles等人(1992)Cell70：419-429)。已经鉴定出四种不同的I类PI3K，称为PI3Kα(α)、PI3Kβ(β)、PI3K8(δ)和PI3Kγ(γ)，每种PI3K由不同的110kDa催化亚基和调节亚基p85组成。这四种同工型为四种基因的产物：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG。催化亚基中的三种，即p110α、p110β和p110δ，每个均与相同的调节亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式为不同的。在PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚型中的每种中，p85亚基均通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适当的序列背景中)相互作用，从而将PI3K定位于质膜(Rameh等人(1995)Cell,83:821-30；Volinia等人(1992)Oncogene,7:789-93)。在实体瘤恶性肿瘤中已经描述了通过多种不同机理对PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的调节失调，其包括PIK3CA的激活和转化突变以及扩增，该PIK3CA编码PI3K的p110α亚基(GustinJ,P等人(2008)CurrCancerDrugTargets8:733-740；YuanTL,(2008)Oncogene27:5497–5510；CourtneyKD等人(2010)JClinOncol28:1075-1083)。PIK3CA基因中的激活突变主要发生在外显子9和外显子20(“热点”区域)，这些外显子编码PI3Kα蛋白的螺旋结构域和激酶结构域(BachmanKE等人(2004)CancerBiolTher3:772-5；SamuelsY等人(2004)Science304:554)。高达70％的乳腺癌具有某种形式的PI3K/AKT/mTOR途径的分子畸变(CancerGenomeAtlasNetwork2012)。在ER+乳腺癌细胞系和异种移植模型中，PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的过度激活被证明可以促进对内分泌治疗的从新和获得性抗性(SabnisG等人(2007)ClinCancerRes13:2751-2757)，并且PI3K/AKT/mTOR途径的同时阻断增强抗肿瘤活性(BoulayA等人(2005)ClinCancerRes11:5319-5328)，表明阻断PI3K/AKT/mTOR途径的信号传导可能对ER+乳腺癌患者具有治疗益处。PI3K/AKT/PTEN途径为开发癌症药物的有吸引力的靶标，因为此类试剂有望抑制细胞增殖，抑制来自提供癌细胞的生存和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制作用，并克服癌细胞对细胞毒性剂的内在抗性。需要用于治疗癌症的PI3Kα(α同工型)的其他调节剂，特别是相对于表达细胞的非突变型PI3Kα，对表达肿瘤的突变型PI3Kα具有选择性的PI3Kα抑制剂。尤其需要相对于PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同工型选择性抑制PI3Kα同工型的试剂，其有望产生增强的治疗窗口。高血糖是与用PI3Kα抑制剂的治疗相关的剂量限制性毒性(JuricD等人(2013)Proceedingsofthe104thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCancerResearch；2013年4月6-10日；Washington，DC.Philadelphia(PA)：AACR；CancerRes2013b；73(8Suppl)：AbstractnrLB-64)。用PI3K途径抑制剂的高血糖管理指南已建议将二甲双胍作为一线治疗(HostalekU等人(2015)Drugs75：1071-1094；Busaidy等人(2012)JClinOncol30：2919-28)。缓和或控制高血糖作用可以为用PI3Kα抑制剂治疗癌症提供更多机会。在治疗时间可以很长的HR+/HER2阴性乳腺癌中，最大化治疗益处，同时最小化与治疗相关的毒性尤其重要。
技术实现思路
本专利技术提供了在用抗高血糖药物二甲双胍治疗以缓和或控制高血糖之后，用PI3K抑制剂GDC-0077治疗患有癌症的患者的方法。本专利技术的一个方面是一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐，其中患者先前已用二甲双胍治疗，并且GDC-0077具有以下结构：具体实施方式现在将详细参考本专利技术的某些实施例，其实例在所附的结构和公式中示出。尽管将结合所列举的实施例描述本专利技术，但是应当理解，它们并不旨在将本专利技术限制于那些实施例。相反，本专利技术旨在覆盖可以包括在如权利要求所限定的本专利技术的范围内的所有替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料，其可以用于本专利技术的实践中。本专利技术决不限于所描述的方法和材料。如果所并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，则以本申请为准。定义当在本说明书和权利要求书中使用时，词语“包含”和“包括”(comprise、comprising、include、including、includes)旨在指定所陈述的特征、整体、成分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其他特征、整体、成分、步骤或其组的存在或添加。术语“治疗”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗，并且GDC-0077具有以下结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180723 US 62/702,197;20181008 US 62/742,6361.一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗，并且GDC-0077具有以下结构：





2.根据权利要求1所述的方法，其中每天一次向所述患者施用GDC-0077。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的GDC-0077为约1mg至约15mg，每天施用一次。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的GDC-0077为约6mg。


5.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的GDC-0077为约9mg。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自由以下项组成的组的癌症：乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者患有乳腺癌。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性乳腺癌。


10.根据权利要求8所述的方法，其中所述乳腺癌为HER2阴性的。


11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼。


12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用氟维司群。


13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用来曲唑。


14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼和氟维司群。


15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者肥胖或处于糖尿病前期。


16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用GDC-0077之前，调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低所述患者的高血糖。


17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在用二甲双胍治疗期间监测所述患者的血糖水平。


18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中每天向所述患者施用500mg或更多的二甲双胍。


19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用GDC-0077之前，每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍，持续约15天。


20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中从施用第一剂GDC-0077开始，每...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·格林，S·朱，J·舒茨曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH