治疗肥大细胞增多症的组合疗法制造技术

本公开涉及1‑[4‑溴‑5‑[1‑乙基‑7‑(甲基氨基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基]‑2‑氟苯基]‑3‑苯基脲、或1‑(5‑(7‑氨基‑1‑乙基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基)‑4‑溴‑2‑氟苯基)‑3‑苯基脲或它们的药学上可接受的盐与MAPKAP途径抑制剂例如RAS、RAF、MEK或ERK抑制剂组合用于治疗肥大细胞增多症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肥大细胞增多症的组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年1月31日提交的U.S.S.N.62/624,453的优先权，将其全文以引用方式并入本文。
技术介绍
c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是一种充当III型受体的145kDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、青灰因子、kit配体、肥大细胞生长因子)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化及其与底物诸如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。通过蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞信号传导中特别重要，并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵袭性和迁移)的信号。受体酪氨酸激酶c-KIT基因对于肥大细胞生长、存活、分化和体内平衡至关重要。c-KIT基因的激活突变或过表达增强了c-KIT受体启动导致肥大细胞异常增殖的细胞内途径的能力。肥大细胞增多症是一种罕见的障碍，其特征在于肥大细胞(MC)在皮肤、骨髓和内部器官(例如肝脏、脾脏、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的肥大细胞增多症的方法，所述方法包括向所述患者施用：/na.有效量的c-KIT抑制剂；以及/nb.有效量的一种或多种MAPKAP途径抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 US 62/624,4531.一种治疗有需要的患者的肥大细胞增多症的方法，所述方法包括向所述患者施用：
a.有效量的c-KIT抑制剂；以及
b.有效量的一种或多种MAPKAP途径抑制剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述MAPKAP途径抑制剂选自由以下组成的组：丝裂原激活蛋白激酶(MEK抑制剂)、细胞外信号调节激酶抑制剂(ERK抑制剂)、和快速加速纤维肉瘤(RAF)激酶抑制剂。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述肥大细胞增多症具有c-KIT突变。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述c-KIT突变是激活突变。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肥大细胞增多症包含在c-KIT基因的外显子17中具有一级突变的肥大细胞。


6.如权利要求5所述的方法，其中所述一级突变是c-KITD816突变。


7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述一级突变是D816V、D816Y、D816F、D816H、F522C、K5091、V560G、V559G、和del419中的一个。


8.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述一级突变是D816V。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述肥大细胞增多症包含具有二级c-KIT突变的肥大细胞。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述二级c-KIT突变是在外显子9、11、13或17中的一者中。


11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述二级c-KIT突变是Y269C、Y503_F504insAY、V560D、或K642E突变中的一个。


12.如权利要求6-11中任一项所述的方法，还包括确定所述肥大细胞增多症是否具有所述c-KIT一级突变。


13.如权利要求6-11中任一项所述的方法，还包括确定所述肥大细胞增多症是否具有所述c-KIT二级突变。


14.如权利要求12或13所述的方法，其中确定所述肥大细胞增多症是否具有所述c-KIT一级或二级突变包括鉴定从肿瘤样品中提取的DNA中的突变。


15.如权利要求12或13所述的方法，其中确定所述肥大细胞增多症是否具有所述c-KIT一级或二级突变包括鉴定循环肿瘤DNA中或循环外周血白细胞中的突变。


16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是系统性肥大细胞增多症。


17.如权利要求16所述的方法，其中所述系统性肥大细胞增多症选自由以下组成的组：惰性系统性肥大细胞增多症、系统性闷烧性肥大细胞增多症、伴有克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病的系统性肥大细胞增多症、侵袭性系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤。


18.如权利要求16所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是惰性系统性肥大细胞增多症，任选地在不存在皮肤病变的情况下具有反复过敏性反应或血管萎陷的系统性肥大细胞增多症。


19.如权利要求16所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是系统性闷烧性肥大细胞增多症。


20.如权利要求16所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是伴有克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病的系统性肥大细胞增多症。


21.如权利要求16所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是侵袭性系统性肥大细胞增多症。


22.如权利要求16所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是肥大细胞白血病或肥大细胞肉瘤。


23.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是皮肤肥大细胞增多症。


24.如权利要求23所述的方法，其中所述肥大细胞增多症选自由以下组成的组：斑丘疹皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞瘤或弥漫性皮肤肥大细胞增多症。


25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述c-KIT抑制剂选自由以下组成的组：1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，B·D·史密斯，A·古普塔，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US