用于胎盘或胎儿健康的循环生物标志物制造技术

公开了有助于临床妊娠管理的测定、方案和试剂，其改善了在胎盘功能不全环境中发育的胎儿的产前和产后健康结果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于胎盘或胎儿健康的循环生物标志物领域本专利技术总体上涉及临床管理哺乳动物(包括人类)的妊娠的方案。本专利技术提供了有助于临床妊娠管理的诊断靶和试剂，从而能够改善在胎盘功能不全(placentalinsufficiency)环境中发育的胎儿的产前(pre-natal)和产后(post-natal)健康结果。背景作者在本说明书中引用的出版物的文献目录细节按字母顺序收集在说明书的最后部分。本说明书中对任何在先出版物(或从其获得的信息)或任何已知事物的提及，不是并且也不应被视为认可或承认或以任何形式暗示该在先出版物(或从其获得的信息)或已知事物形成本说明书所涉及的所属领域中的公知常识的一部分。胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)，也称为宫内生长受限(intrauterinegrowthrestriction,IUGR)，代表产后健康不佳的主要原因，是人类死产的主要原因，并给儿童和家庭留下终身遗留问题。FGR是胎儿未能达到其遗传上预先确定的生长潜力。FGR代表了一种非常严重的妊娠并发症，并且如上所述，是死产的最大风险因素——死产是一种毁灭性的悲剧，影响了澳大利亚1:130的妊娠。此外，每年在澳大利亚出生约27,000个FGR或小于胎龄(SGA；出生体重<第10百分位数(centile))婴儿。FGR和出生时为SGA是胎盘功能不全的相关结果。FGR也是围产期发病率的主要决定因素，其中低出生体重婴儿经历较差的神经发育结果(Miller等人.(2016)TheJournalofPhysiology594:807-823)。此外，FGR与以后的生活中的不良结果相关：生长受限的学龄儿童具有更高比率的受损的认知、记忆、注意力和大运动能力(Miller等人.(2016)同上)。它的影响可以持续终生——成年人具有较高的主要慢性病诸如心血管疾病、中风和糖尿病的患病率(Barker和Osmond(1986)Lancet1:1077-1081；Cooper等人.(1997)AnnalsoftheRheumaticDisease56:17-21；Hales和Barker(1992)Diabetologia35:595-601；Barker(1998)ClinicalScience95:115-128；Barker(2000)Theriogenology53:555-574)。胎盘功能不全可导致胎儿慢性低氧血症和降低的营养供应，其最终导致胎儿生长减缓和不良脑发育，这本身可以导致神经问题。这些都是FGR和SGA婴儿的特征。当胎盘不能为胎儿提供足够的氧气和营养交换时发生胎盘功能不全(Mifsud和Sebire(2014)Fetaldiagnosisandtherapy36:117-128)。胎儿通过以下作出响应：减少其生长和重新分配资源以确保生存；将血液输送到重要器官诸如脑。当这些生存适应失败时，死产发生。对能够可靠地检测不良的胎儿生长和胎盘功能存在需求，使得能够在死产发生前及时分娩。减轻FGR的健康负担的一个主要障碍是无法准确鉴定SGA胎儿，其中FGR病例更为常见。目前检测FGR的方法差得惊人。用于FGR的最常用的筛查测试是使用卷尺(tapemeasure)检测妊娠中的SGA胎儿。测量母体腹部以评估子宫的大小，并且如果怀疑胎儿较小，则进行超声。然而，这种方法具有的在正常体重的女性中检测SGA的灵敏度(即检出率)仅为约20％，在超重或肥胖的女性中甚至更低。预期向所有妊娠晚期的女性提供超声可能可靠地挑选出所有的小婴儿，但已经显示出这种方法具有的针对出生时的SGA的检出率仅为46％(Fadigas等人.(2015)Ultrasoundinobstetricsandgenecology45:559-565)–57％(Sovio等人.(2015)Lancet386:2089-2097)，即使在理想的研究环境下也是如此(Fadigas等人.(2015)同上)。普遍超声的成本和可及性使得广泛采用行不通，突出了对更好地鉴定受FGR影响的妊娠的新工具的明确需求。超声仍然是妊娠管理诸如检测巨大胎儿(fetalmacrosomia)中的有价值的工具。巨大胎儿是其中新生儿具有显著大于平均值的出生体重(即体重通常超过4kg)的状况，其可导致出生并发症并增加新生儿受伤的风险。概述本文教导了一种监测胎盘健康的测定，所述测定能够确定胎盘功能不全的水平或状态。该信息对于成功的临床妊娠管理至关重要，以便检测FGR和SGA婴儿。可靠地检测包括胎盘功能不全在内的这样的状况的能力，可以实现临床干预，诸如密切的胎儿监测和提早分娩。本专利技术教导了生物标志物SPINT1和SYNDECAN1，单独地或共同地是胎盘健康状态的标志物。任一种或两者的低水平是胎盘功能不全的指示物。任一种或两种生物标志物的升高的水平也可以是不利地影响胎儿的状况诸如巨大胎儿的指示物。因此，本文实现了一种确定雌性哺乳动物受试者中的胎盘健康状态的测定，该方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的母体循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的降低或随时间的降低或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示胎盘功能不全，并且SPINT-1和/或SYNDECAN-1的升高是胎盘功能充足(placentalsufficiency)的量度或胎盘功能充足方面的改善的量度。本文还实现了一种用于妊娠哺乳动物受试者的临床管理方案，该方案包括确定循环SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1与对照或统计学上验证的水平相比随时间的降低或者反映SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平降低的比率变化指示胎盘功能不全，并且其中胎儿被监测或进行提早分娩。因此，本文实现了一种确定雌性哺乳动物受试者中的胎盘健康状态的测定，该方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的母体循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的降低或随时间的降低或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示胎盘功能不全，并且SPINT-1和/或SYNDECAN-1的升高是胎盘功能充足的量度或胎盘功能充足方面的改善的量度。本文还教导了一种检测雌性哺乳动物受试者中的异常胎儿体重诸如巨大儿(macrosomia)的测定，该方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的母体循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的升高或随时间的升高或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示潜在的巨大儿。本文还实现了一种用于妊娠哺乳动物受试者的临床管理方案，该方案包括确定循环SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1与对照或统计学上验证的水平相比随时间的降低或者反映SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平降低的比率变化指示胎盘功能不全，并且其中胎儿被监测或进行提早分娩。本文还教导了一种用于妊娠哺乳动物受试者中的巨大儿的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定雌性哺乳动物受试者中的胎盘健康状态的测定，所述方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的降低或随时间的降低或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示胎盘功能不全，并且SPINT-1和/或SYNDECAN-1的升高是胎盘功能充足的量度或胎盘功能充足方面的改善的量度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180524 AU 20189018131.一种确定雌性哺乳动物受试者中的胎盘健康状态的测定，所述方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的降低或随时间的降低或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示胎盘功能不全，并且SPINT-1和/或SYNDECAN-1的升高是胎盘功能充足的量度或胎盘功能充足方面的改善的量度。


2.一种检测雌性哺乳动物受试者中的异常胎儿体重诸如巨大儿的测定，所述方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的母体循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的升高或随时间的升高或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示潜在的巨大儿。


3.一种检测雌性哺乳动物受试者中的异常胎儿体重的测定，所述方法包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1的母体循环水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的升高或随时间的升高或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示潜在的高胎儿体重，并且SPINT1和/或SYNDECAN-1的浓度相对于对照的降低或随时间的降低或者比率相对于对照的变化或随时间的变化指示潜在的低胎儿体重或小于胎龄或胎儿生长受限。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的测定，所述测定包括确定SPINT1的水平。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的测定，所述测定包括确定SYNDECAN-1的水平。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的测定，所述测定包括确定SPINT1和SYNDECAN-1的水平。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的测定，所述测定包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1与至少一种其他生物标志物和/或生理化学参数和/或临床风险因素的水平。


8.根据权利要求7所述的测定，其中所述至少一种其他生物标志物是胎盘生长因子(PlGF)、可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt)和/或血管内皮生长因子(VEGF)中的一种或更多种。


9.根据权利要求7所述的测定，其中所述生理化学参数通过超声或物理测量生成。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的测定，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平或水平的比率通过算法进行分析或通过分析函数或分析方法或其他数据处理手段进行分析。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的测定，所述测定还包括评估所述受试者的与增加的异常胎儿体重风险相关的一种或更多种风险因素。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的测定，其中所述哺乳动物受试者是人类女性。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的测定，其中母体全血、血浆或血清中的循环SPINT1和/或SYNDECAN-1被确定。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的测定，其中对被确定为具有胎盘功能不全的受试者或其中预测到巨大胎儿的受试者的妊娠进行临床管理，以使胎儿的健康结果最大化。


15.根据权利要求14所述的测定，其中所述管理包括胎儿的提前分娩。


16.一种用于妊娠哺乳动物受试者的临床管理方案，所述方案包括确定循环SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1与对照或统计学上验证的水平相比随时间的降低或者反映SPINT1和/或SYNDECAN-1水平降低的比率变化指示胎盘功能不全，并且其中胎儿被监测或进行提前分娩。


17.一种用于妊娠人类受试者中的巨大儿的临床管理方案，所述方案包括确定循环SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1与对照或统计学上验证的水平相比随时间的升高或反映SPINT1和/或SYNDECAN-1水平升高的比率变化指示巨大儿，其中胎儿被监测并可能进行提早分娩。


18.根据权利要求16或17所述的方案，所述方案包括确定SPINT1的水平。


19.根据权利要求16或17所述的方案，所述方案包括确定SYNDECAN-1的水平。


20.根据权利要求16或17所述的方案，所述方案包括确定SPINT1和SYNDECAN-1的水平。


21.根据权利要求16至20中任一项所述的方案，所述方案包括确定SPINT1和/或SYNDECAN-1与至少一种其他生物标志物和/或生理化学参数的水平。


22.根据权利要求21所述的方案，其中至少一种其他生物标志物是胎盘生长因子(PlGF)、可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt)和/或血管内皮生长因子(VEGF)中的一种或更多种。


23.根据权利要求21所述的方案，其中所述生理化学参数通过超声或物理测量生成。


24.根据权利要求16至23中任一项所述的方案，其中SPINT1和/或SYNDECAN-1的水平或水平的比率通过算法进行分析或通过分析函数或分析方法或其他数据处理手段进行分析。


25.根据权利要求16至24中任一项所述的方案，其中所述哺乳动物受试者是人类女性。


26.根据权利要求16至25中任一项所述的方案，其中母体全血、血浆或血清中的循环SP...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·唐，图海瓦哈·乔伊·利诺，特蕾莎·玛丽·麦克唐纳，苏珊·菲利帕·沃克，
申请(专利权)人：墨尔本大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU