评估疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应风险的方法、其检测试剂盒及其用途技术

一种评估疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应(Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions，SCARs)风险的方法，其中严重皮肤药物不良反应包括但不限于：史帝文生－琼森症候群(Stevens Johnson Syndrome，SJS)、毒性表皮坏死症(toxic epidermal necrolysis，TEN)、药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。亦提供一种用于评估患者发展出皮肤药物不良反应风险之检测试剂盒，包括测定特定HLA等位基因之试剂盒及使用此检测试剂盒评估患者发展出皮肤药物不良反应风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】评估疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应风险的方法、其检测试剂盒及其用途
本专利技术系提供一种评估疾病调节抗风湿药物引发皮肤药物不良反应(CutaneousAdverseDrugReactions)风险的方法，尤指柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美色拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)、奥色拉秦(Olsalazine)等引发皮肤药物不良反应风险的方法。先前技术皮肤药物不良反应(CutaneousAdverseDrugReactions，CADRs)一直以来为临床重大问题，其表现非常多样化，从轻微之丘疹(maculopapulareruption，MPE)、固定型药疹(fixeddrugeruption，FDE)至严重皮肤药物不良反应(severecutaneousadversedrugreactions，SCARs)，包含：药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS)、史帝文生-琼森症候群(StevensJohnsonSyndrome，SJS)及毒性表皮坏死症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)等。史帝文生-琼森症候群(SJS)及毒性表皮坏死症(TEN)在发病前期常常出现一些类似感冒的症状，包括发烧、喉咙痛、唇部肿胀等症状，接着急遽发展出全身性红斑、水泡、眼睛、口腔、生殖器黏膜发炎及溃烂，严重时有如全身烫伤的病人。两者最大分别只是在表皮分离的范围若低于体表面积10％时称为SJS，超过30％则为TEN。药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(DRESS)临床上主要特征包括发烧、皮肤疹、血中嗜伊红性白血球增加、淋巴结肿大和内部器官的侵犯。最常见且最严重侵犯的器官是肝脏，可能会并发猛爆性肝炎，而成为病人最常见的死因，其他的还有肾炎、心肌炎、肺炎、甲状腺发炎等。药物不良反应常和免疫反应有关，然而免疫机制非常复杂，如：HLA-A约有300多种基因型；HLA-B约有600多种基因型。因此找出造成药物不良反应之免疫机制困难重重。疾病调节抗风湿药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，C18H14N4O5S，式I)(商品名为撒乐肠溶锭，Salazine或或)是一种具有调整免疫系统及抗发炎作用的药物，于1950年被美国食品药物管理局(FDA)获准使用，可用于治疗发炎性肠道疾病及各种发炎性关节炎，如：类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、干癣性关节炎及幼年型慢性关节炎等。柳氮磺吡啶及其代谢物，如美色拉秦(Mesalazine，C7H7NO3，式II)和磺胺比啶(Sulfapyridine，C11H11N3O2S，式III)，及美色拉秦之二聚体奥色拉秦(Olsalazine，C14H10N2O6，式IV)，具有抗发炎、免疫抑制及抗菌作用，用在治疗发炎性关节炎时，除了可以减轻关节的疼痛及肿胀之外，还可减少关节发生永久性破坏，造成残障的机率。疾病调节抗风湿药物虽然可应用于治疗多种发炎性疾病，然而却因为其在临床上有较高发生不良反应的频率而限制其被使用。约25％的患者使用柳氮磺吡啶会出现明显的副作用，包括：食欲不振、恶心、头痛、白血球降低、肝脏问题、肾脏问题及皮肤药物不良反应(CutaneousAdverseDrugReactions，CADRs)等，其中皮肤药物不良反应占副作用中的第二大比例。因此对于疾病调节抗风湿药物引起严重皮肤药物不良反应(包括：SJS、TEN及DRESS)的风险评估之需求仍然存在。本专利技术解决此需要。
技术实现思路
本专利技术提供一种评估患者发展出疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应风险的方法，其中严重皮肤药物不良反应包括：史帝文生－琼森症候群(StevensJohnsonSyndrome，SJS)、毒性表皮坏死症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)或药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS)。HLA-B*1502、HLA-B*3802或其等位基因组合，HLA-B*1301与HLA-B*3901等位基因组合与疾病调节抗风湿药物所引发之严重皮肤药物不良反应有关。明确言之，本专利技术提供一种评估患者因疾病调节抗风湿药物而发展出严重皮肤药物不良反应之风险的方法，包括测定选自以下之至少一种等位基因之存在：HLA-B*1502，HLA-B*3802，或HLA-B*1301与HLA-B*3901组合，其中至少一种等位基因之存在为严重皮肤药物不良反应风险之指标。在一具体实例中，该药物为疾病调节抗风湿药物(Disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs)。疾病调节抗风湿药物包括(但不限于)柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美色拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥色拉秦(Olsalazine)。严重皮肤药物不良反应包括至少一种选自以下之不良反应：史帝文生－琼森症候群(StevensJohnsonSyndrome，SJS)、毒性表皮坏死症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)或药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS)。在一具体实例中，患者带有HLA-B*1502等位基因。在一具体实例中，患者带有HLA-B*3802等位基因。在一具体实例中，患者带有HLA-B*1502与HLA-B*3802等位基因。在一具体实例中，患者带有HLA-B*1301与HLA-B*3802与HLA-B*3901等位基因。在一具体实例中，患者带有HLA-B*1301与HLA-B*1502与HLA-B*3802与HLA-B*3901等位基因。本专利技术提供检测HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*3901与HLA-B*1301组合之等位基因的试剂在制备用于评估疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应的风险试剂盒中的用途，该试剂盒包括用于侦测选自以下之至少一种等位基因之试剂：HLA-B*1502，HLA-B*3802，或HLA-B*1301与HLA-B*3901组合。HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*1301与HLA-B*3901、HLA-B*1502与HLA-B*3802、HLA-B*1301与HLA-B*3802与HLA-B*3901或HLA-B*1301与HLA-B*1502与HLA-B*3802与HLA-B*3901等位基因之存在代表该患者比HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*1301与HLA-B*3901、HLA-B*1502与HLA-B*3802、HLA-B*1301与HLA-B*3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评估患者发展出皮肤药物不良反应风险之方法，该方法包括测定该患者中选自以下之至少一种等位基因：/n(a)HLA-B*1502；/n(b)HLA-B*3802；或/n(c)HLA-B*1301与HLA-B*3901组合，/n其中该等至少一种等位基因之存在代表该患者比该等至少一种等位基因不存在之患者具有较高疾病调节抗风湿药物造成之严重皮肤药物不良反应之风险。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种评估患者发展出皮肤药物不良反应风险之方法，该方法包括测定该患者中选自以下之至少一种等位基因：
(a)HLA-B*1502；
(b)HLA-B*3802；或
(c)HLA-B*1301与HLA-B*3901组合，
其中该等至少一种等位基因之存在代表该患者比该等至少一种等位基因不存在之患者具有较高疾病调节抗风湿药物造成之严重皮肤药物不良反应之风险。


如权利要求1所述之方法，其中该严重皮肤药物不良反应包括至少一种选自以下之不良反应：史帝文生－琼森症候群(StevensJohnsonSyndrome，SJS)、毒性表皮坏死症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)或药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS)。


如权利要求1所述之方法，其中HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301与HLA-B*3901等位基因之测定系采用来自患者周边血液之DNA、RNA、蛋白质、细胞或血清制备之样品进行测定。


如权利要求1所述之方法，其中疾病调节抗风湿药物为柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美色拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥色拉秦(Olsalazine)。


一种评估患者发展疾病调节抗风湿药物造成之皮肤药物不良反应风险之检测试剂盒，该试剂盒包括用于侦测患者之检测样本中选自以下之至少一种等位基因之试...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟文宏，洪舜郁，王壮维，
申请(专利权)人：长庚医疗财团法人林口长庚纪念医院，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71