【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与ACVR1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的ACVR1抑制剂交叉引用本申请要求2018年7月26日提交的美国临时申请序列号62/703,862的权益，其以其整体通过引用合并于此。
本公开提供治疗用途和治疗方法，包括施用具有作为ACVR1抑制剂的活性的化合物。本公开还提供包含具有作为ACVR1抑制剂的活性的化合物的药物组合物。此外，本公开提供具有作为ACVR1抑制剂的活性的化合物的新晶型。
技术介绍
骨形态发生蛋白(BMP)是在协调身体各个器官的组织结构中起着至关重要的作用的多效性生长因子。BMP配体与属于丝氨酸/苏氨酸激酶受体的转化生长因子β(TGF-b)超家族的骨形态发生蛋白受体(BMPR)相互作用(Ikushima,H.和K.Miyazono,BiologyofTransformingGrowthFactor-betaSignalin.CurrPharmBiotechnol,2011)，这种背景教导通过引用合并于此。配体结合II型受体，然后募集I型受体形成异源复合物。作为复合物，II型受体将I型受体磷酸化，从而使I型受体变得有活性以及变为磷酸化下游信号分子。激活这些受体的下游效应主要由SMAD蛋白家族进行。SMAD被磷酸化并将信号从细胞膜转导至细胞核，其中它们充当转录因子以调节基因表达(Massague,J.,J.Seoane和D.Wotton,Smadtranscriptionfactors.GenesDev,2005.19(23):p.2783-810)，这种背景教导通过引...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)的方法，所述方法包括：/n施用治疗有效量的式(2)化合物或其结晶盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180726 US 62/703,8621.一种在有需要的受试者中治疗扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)的方法，所述方法包括：
施用治疗有效量的式(2)化合物或其结晶盐：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结晶盐是酸加成盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸加成盐是盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述盐酸盐是单价的。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述结晶盐晶型是无水的。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科患者。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述受试者为约1周龄至约22岁。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述受试者为约18岁或更小。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述受试者为约10岁或更小。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述受试者为约8岁或更小。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述受试者为约6岁或更小。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述DIPG是新诊断的或复发的。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中将DIPG表征为具有组织学诊断为II至IV级浸润性神经胶质瘤的脑桥肿瘤。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，进一步包括施用放疗。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用放射在施用化合物或其结晶盐之前发生。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述施用放射在施用化合物或其结晶盐之后发生。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用放射在施用化合物或其结晶盐之前和之后都发生。
18.根据权利要求1-17任一项所述的方法，进一步包括施用一种或多种额外的治疗剂。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述施用化合物或其结晶盐降低或减轻与DIPG相关的一种或多种体征或症状。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种体征或症状选自语言或语言模式的改变、失去移动受试者的面部或身体一侧的能力、失去平衡、失去协调、行走或运动困难、视力问题、听力问题、头痛、恶心、呕吐、异常嗜睡、能量水平改变、行为改变和学校表现变化。
21.根据权利要求1-20任一项所述的方法，其中所述施用化合物或其结晶盐实现无进展生存期。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述无进展生存期是一个月或更长、两个月或更长、三个月或更长、四个月或更长、五个月或更长、六个月或更长、七个月或更长、八个月或更长、九个月或更长、十个月或更长、十一个月或更长、一年或更长、两年或更长、三年或更长或五年或更长。
23.根据权利要求1-22任一项所述的方法，进一步包括抑制肿瘤生长或脑脊液分流的一种或多种。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述受试者具有包含ACVR1基因的一个或多个突变的预定遗传谱。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述ACVR1基因的一个或多个突变是激活突变。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述ACVR1基因的一个或多个突变编码在选自R206H、G328V、R258G或其组合的一个或多个氨基酸残基处包含氨基酸取代的ACVR1多肽。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述ACVR1多肽的氨基酸取代包含R206H。
28.根据权利要求1-27任一项所述的方法，其中所述化合物或其结晶盐经口施用。
29.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述化合物或其结晶盐以每周约10mg-约320mg的剂量施用。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约30mg-约240mg。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg-约180mg。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约30mg-约120mg。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg-约120mg。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约90mg。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约120mg。
37.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约180mg。
38.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约210mg。
39.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂量为每周约240mg。
40.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述化合物或其结晶盐以约320mg或更少、约240mg或更少、约210或更少、约180或更少、约120或更少、约90或更少、约90mg或更少、约60mg或更少或约30mg或更少的每周剂量施用。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg或更少。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约90mg或更少。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约120mg或更少。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约180mg或更少。
45.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约210mg或更少。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述剂量为每周约240mg或更少。
47.根据权利要求29-46任一项所述的方法，其中所述剂量每周施用一次。
48.根据权利要求29-46任一项所述的方法，其中所述剂量以两个或更多个亚剂量、三个或更多个亚剂量、四个或更多个亚剂量、五个或更多个亚剂量、六个或更多个亚剂量或每日亚剂量在一周疗程内施用。
49.根据权利要求29-48任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科患者并且剂量为剂量范围的约80％-100％。
50.根据权利要求49所述的方法，其中将剂量调节至剂量范围的80％、85％、90％或95％。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约8mg-约320mg。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约24mg-约240mg。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约24mg-约120mg。
54.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约48mg-约120mg。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约72mg-约120mg。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量为每周约96mg-约120mg。
57.根据权利要求1-56任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少约0.1ng/mL的预定铁调素水平。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述预定的铁调素水平为约10ng/mL-约200ng/mL。
59.根据权利要求1-58任一项所述的方法，进一步包括在施用化合物或其结晶盐之后测定受试者的铁调素水平。
60.根据权利要求1-59任一项所述的方法，其进一步包括在施用化合物或其结晶盐之后测定受试者的转铁蛋白饱和度水平。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述转铁蛋白饱和度水平小于约50％。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述转铁蛋白饱和度水平小于约45％。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述转铁蛋白饱和度水平小于约40％。
64.根据权利要求1-63任一项所述的方法，其中在一个或多个治疗周期内施用化合物或其结晶盐，其中每个周期包括四周。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述方法进一步包括在治疗周期之间的一个或多个治疗假期。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗假期选自一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周或四周。
67.一种用于治疗易于抑制ACVR1的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(2)化合物或其结晶盐：
其中化合物以每周约10mg-约320mg的剂量施用。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约30mg-约240mg。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg-约180mg。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约30mg-约120mg。
71.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg-约120mg。
72.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg。
73.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约90mg。
74.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约120mg。
75.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约180mg。
76.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约210mg。
77.根据权利要求67所述的方法，其中所述剂量为每周约240mg。
78.根据权利要求67-77任一项所述的方法，其中所述化合物或其结晶盐以约320mg或更少、约240mg或更少、约210或更少、约180或更少、约120或更少、约90或更少、约90mg或更少、约60mg或更少或约30mg或更少的每周剂量施用。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约60mg或更少。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约90mg或更少。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约120mg或更少。
82.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约180mg或更少。
83.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约210mg或更少。
84.根据权利要求78所述的方法，其中所述剂量为每周约240mg或更少。
85.根据权利要求67-84任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科患者并且剂量为剂量范围的约80％-100％。
86.根据权利要求85所述的方法，其中将剂量调节至剂量范围的80％、85％、90％或95％。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约8mg-约320mg。
88.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约24mg-约240mg。
89.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约24mg-约120mg。
90.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约48mg-约120mg。
91.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约72mg-约120mg。
92.根据权利要求85所述的方法，其中所述剂量为每周约96mg-约120mg。
93.根据权利要求67-92任一项所述的方法，其中所述剂量每周施用一次。
94.根据权利要求67-92任一项所述的方法，其中所述剂量在一周疗程中以两个亚剂量施用。
95.根据权利要求67-92任一项所述的方法，其中所述剂量在一周疗程中以三个亚剂量施用。
96.根据权利要求67-92任一项所述的方法，其中所述剂量在一周疗程中以四个亚剂量施用。
97.根据权利要求67-92任一项所述的方法，其中所述剂量在一周疗程中以五个亚剂量施用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·沃纳，D·J·比尔斯，A·赛迪奎贾因，C·J·瓦特科特，J·M·福尔克斯，S·P·安东尼，P·弗林，藤原雄二，有川由佳，
申请(专利权)人：大日本住友制药肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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