包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂制造技术

提供了组合物，其包含聚乙二醇化的甘油酯和具有以下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。还提供了结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型。也公开了制备它们的方法，和在癌症、自身免疫性、炎性和其它Pim激酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年1月17日提交的美国临时申请号62/962,833、2019年10月23日提交的美国临时申请号62/925,153和2019年2月12日提交的美国临时申请号62/804,556的权益。以上申请的整个教导通过引用并入本文。


[0003]本公开内容涉及包含化合物的组合物及其用于治疗Pim
‑
激酶介导的疾病或障碍的用途。
[0004]背景
[0005]鼠中前病毒插入(Pim)激酶(例如，Pim
‑
1激酶、Pim
‑
2激酶、Pim
‑
3激酶)是致癌丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。在前列腺和口腔上皮细胞中观察到表达。Pim
‑
1激酶被认为参与导致恶性肿瘤的恶性转化的开始或进展，所述恶性肿瘤包括伯基特淋巴瘤、前列腺癌、口癌和弥漫性大细胞淋巴瘤等。Pim激酶也在免疫调节中发挥作用。例如，已在多种炎症状态中观察到增强的Pim激酶表达。Pim
‑
2激酶也与细胞因子诱导的T
‑
细胞生长和存活有关。

技术实现思路

[0006]下面描述本专利技术的各种非限制性的方面和实施方案。
[0007]仍然需要用于鼠中前病毒插入(Pim)
‑
激酶相关的障碍或疾病的新治疗和疗法。本公开内容提供了满足该需要的晶型和药物组合物。本公开内容进一步提供了治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开内容的晶型和/或组合物。因此，本公开内容的某些实施方案提供了组合物，其包含：聚乙二醇化的甘油酯；和具有以下结构(I)的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐。某些实施方案提供了组合物，其包含结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I和药学上可接受的载体。
[0010]某些实施方案提供了包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和约115mg至约125mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
[0011]某些实施方案提供了包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：约589mg的量的和约130mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
[0012]某些实施方案提供了结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型。
[0013]某些实施方案提供了在广泛的治疗应用范围内具有效用的晶型和/或组合物，并且可以用于治疗至少部分地由蛋白激酶活性介导的疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病和各种炎性疾病或障碍。因此，本公开内容的另外实施方案提供了用于治疗或预防癌症(例如，前列腺癌、结直肠癌或骨髓纤维化)、蛋白激酶介导的疾病、骨髓增生性赘生物(myeloproliferative neoplasm)或纤维变性疾病(fibrotic disease)或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文中公开的组合物或单位剂量。
[0014]一些实施方案提供了用于在有此需要的受试者中治疗中度
‑
2或高风险、原发性或继发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文描述的晶型和/或组合物，其中所述受试者以前已经接受鲁索替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐；或不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。
[0015]还提供了用于治疗本文描述的障碍或疾病的晶型和/或组合物(例如，药物组合物)，其中所述晶型和/或组合物是如本文中所述。还提供了本文描述的晶型和/或组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗本文描述的障碍或疾病。
[0016]一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
[0017](i)使具有以下结构的化合物或其盐：
[0018][0019]与具有以下结构的化合物反应：
[0020][0021]以得到具有以下结构的化合物：
[0022]和
[0023](ii)使具有以下结构的化合物或其盐：
[0024][0025]与具有以下结构的化合物反应：
[0026][0027]一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
[0028]在有钯催化剂、醇盐和溶剂存在下，使具有以下结构的化合物或其盐：
[0029][0030]与具有以下结构的化合物反应：
[0031][0032]一个实施方案是用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
[0033]在有氟化钾存在下，使具有以下结构的化合物或其盐：
[0034][0035]与具有以下结构的化合物反应：
[0036][0037]一个实施方案提供了用于纯化结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使包含所述化合物的组合物与金属清除试剂(metal scavenging reagent)接触。
[0038]一个实施方案提供了用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
[0039]使具有以下结构的化合物或其盐：
[0040][0041]与具有以下结构的化合物反应：
[0042][0043]一个实施方案提供了一种用于制备本文描述的晶型的方法，所述方法包括从包含2
‑
((1R,4R)
‑4‑
((3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)氨基)环己基)丙烷
‑2‑
醇的盐酸盐和非水性介质的溶液或悬浮液中沉淀所述晶型。
附图说明
[0044]图1是晶型I的X
‑
射线粉末衍射图样的图解表示。
[0045]图2是晶型I的DSC热分析图的图解表示。
[0046]图3是晶型I的TGA热分析图的图解表示。
[0047]图4是晶型I的偏振光显微术图像的图解表示。
[0048]图5是晶型II的X
‑
射线粉末衍射图样的图解表示。
[0049]图6是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X
‑
射线粉末衍射图样的图解表示。
[0050]图7是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X
‑
射线粉末衍射图样的图解表示。
[0051]图8是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X
‑
射线粉末衍射图样的图解表示。
[0052]图9是在实施例10所描述的浆实验中得到的固体的X
‑
射线粉末衍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型：2.权利要求1的晶型，所述晶型包含形式I。3.权利要求1的晶型，所述晶型基本上由形式I组成。4.权利要求1
‑
3中的任一项的晶型，所述晶型特征在于包含以2
‑
θ的方式在21.5
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
和17.8
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。5.权利要求4的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2
‑
θ的方式在19.3
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。6.权利要求4或5的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2
‑
θ的方式在24.4
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。7.权利要求4
‑
6中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于包含以2
‑
θ的方式在16.3
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。8.权利要求1
‑
3中的任一项的晶型，所述晶型特征在于包含至少3个在选自以下的2
‑
θ角处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样：24.4
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
和16.3
±
0.2
°
。9.权利要求4
‑
8中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于实质上缺乏以2
‑
θ的方式在15.7
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。10.权利要求4
‑
9中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于实质上缺乏以2
‑
θ的方式在17.0
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。11.权利要求4
‑
10中的任一项的晶型，所述晶型进一步特征在于缺乏以2
‑
θ的方式在19.0
±
0.2
°
处的峰的X
‑
射线粉末衍射图样。12.权利要求1
‑
11中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图1所示图样的X
‑
射线粉末衍射图样。13.权利要求1
‑
12中的任一项的晶型，所述晶型具有包含在226.9
±
3℃处的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。14.权利要求1
‑
13中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图2所示热分析图的差示扫描量热法热分析图。15.权利要求1
‑
14中的任一项的晶型，所述晶型具有实质上根据图3所示示意图的热重量分析法示意图。16.权利要求1
‑
15中的任一项的晶型，所述晶型具有226
±
3℃的熔化温度。17.权利要求1
‑
16中的任一项的晶型，其中所述晶型是实质上纯的。18.组合物，其包含权利要求1
‑
17中的任一项的晶型和药学上可接受的载体。19.组合物，其包含：聚乙二醇化的甘油酯；和
具有以下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。20.权利要求19的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约30℃至约50℃范围内的熔点。21.权利要求20的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约37℃至约48℃范围内的熔点。22.权利要求21的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约44℃的熔点。23.权利要求19
‑
22中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约8至约18范围内的亲水/亲油平衡(HLB)值。24.权利要求23的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有在约10至约16范围内的亲水/亲油平衡值。25.权利要求24的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯具有约14的亲水/亲油平衡值。26.权利要求19
‑
25中的任一项的组合物，所述组合物进一步包含调配剂，所述调配剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合。27.权利要求26的组合物，其中所述调配剂是聚山梨酯20。28.权利要求26的组合物，其中所述调配剂是单辛酸甘油酯。29.权利要求26
‑
28中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯和调配剂以在2:1至1:1范围内的重量比存在。30.权利要求19
‑
25中的任一项的组合物，其中所述组合物基本上由所述化合物和所述聚乙二醇化的甘油酯组成。31.权利要求19
‑
30中的任一项的组合物，其中所述组合物是悬浮液。32.权利要求19
‑
31中的任一项的组合物，其中所述聚乙二醇化的甘油酯是44/14。33.权利要求19
‑
32中的任一项的组合物，所述组合物包含结构(I)的化合物的盐酸盐。34.权利要求19
‑
33中的任一项的组合物，所述组合物包含结构(I)的化合物的盐酸盐的形式I。35.权利要求19
‑
34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约300mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。36.权利要求35的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约150mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。
37.权利要求36的组合物，其中所述组合物包含约115mg至约125mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。38.权利要求37的组合物，其中所述组合物包含约120mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。39.权利要求19
‑
34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约160mg至约200mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。40.权利要求39的组合物，其中所述组合物包含约175mg至约185mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。41.权利要求40的组合物，其中所述组合物包含约180mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。42.权利要求19
‑
34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约220mg至约260mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。43.权利要求42的组合物，其中所述组合物包含约230mg至约250mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。44.权利要求43的组合物，其中所述组合物包含约240mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。45.权利要求19
‑
34中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约100mg至约160mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。46.权利要求45的组合物，其中所述组合物包含约120mg至约140mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。47.权利要求46的组合物，其中所述组合物包含约130.44mg的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。48.权利要求19
‑
47中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约10重量百分比(wt％)至约40wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。49.权利要求48的组合物，其中所述组合物包含在约14wt％至约22wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。50.权利要求49的组合物，其中所述组合物包含在约18wt％至约19wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。51.权利要求50的组合物，其中所述组合物包含在约18.12wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。52.权利要求50的组合物，其中所述组合物包含在约18.38wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。53.权利要求19
‑
48中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约15wt％至约35wt％
范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。54.权利要求53的组合物，其中所述组合物包含在约20wt％至约30wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。55.权利要求54的组合物，其中所述组合物包含在约25wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。56.权利要求19
‑
47中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约23.3wt％至约43.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。57.权利要求56的组合物，其中所述组合物包含在约28.3wt％至约38.3wt％范围内的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。58.权利要求57的组合物，其中所述组合物包含在约33.3wt％的浓度的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。59.权利要求19
‑
58中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约500mg至约700mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。60.权利要求59的组合物，其中所述组合物包含在约550mg至约650mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。61.权利要求60的组合物，其中所述组合物包含在约560mg至约600mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。62.权利要求61的组合物，其中所述组合物包含在约585mg至约590mg范围内的量的聚乙二醇化的甘油酯。63.权利要求62的组合物，其中所述组合物包含约587.7mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。64.权利要求62的组合物，其中所述组合物包含约589.56mg的量的聚乙二醇化的甘油酯。65.权利要求19
‑
64中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约50wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。66.权利要求65的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％至约90wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。67.权利要求66的组合物，其中所述组合物包含在约78wt％至约84wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。68.权利要求67的组合物，其中所述组合物包含在约81wt％至约82wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。69.权利要求68的组合物，其中所述组合物包含在约81.62wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。70.权利要求68的组合物，其中所述组合物包含在约81.88wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。
71.权利要求19
‑
66中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约65wt％至约85wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。72.权利要求71的组合物，其中所述组合物包含在约70wt％至约80wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。73.权利要求72的组合物，其中所述组合物包含在约75wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。74.前述权利要求19
‑
65中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约56.7wt％至约76.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。75.权利要求74的组合物，其中所述组合物包含在约61.7wt％至约71.7wt％范围内的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。76.权利要求75的组合物，其中所述组合物包含在约66.7wt％的浓度的聚乙二醇化的甘油酯。77.权利要求19
‑
76中的任一项的组合物，其中所述组合物呈用于口服施用的胶囊剂的形式。78.权利要求19
‑
77中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:10范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。79.权利要求78的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。80.权利要求79的组合物，其中所述组合物包含在约1:5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。81.权利要求79的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.9的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。82.权利要求19
‑
77中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:4至约1:6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。83.权利要求82的组合物，其中所述组合物包含在约1:4.5的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。84.权利要求19
‑
78中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.6至约1:3.6范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。85.权利要求84的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.1至约1:3.1范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。86.权利要求85的组合物，其中所述组合物包含在约1:2.6的重量比的结构(I)的化合
物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。87.权利要求19
‑
78中的任一项的组合物，其中所述组合物包含在约1:1至约1:2.5范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。88.权利要求87的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.25至约1:2范围内的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。89.权利要求88的组合物，其中所述组合物包含在约1:1.76的重量比的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇化的甘油酯，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。90.单位剂量形式，其包含治疗有效量的权利要求19
‑
89中的任一项的组合物。91.包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和约115mg至约125mg的量的具有以下结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：如使用作...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：大日本住友制药肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：