一种稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的稠环杂芳基衍生物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐或前药，包含上述物质在制备治疗或减轻患者的HIF相关和/或EPO相关的疾病或病症的药物中的用途以及治疗方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
一种稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及一类作用于脯氨酰羟化酶的稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途。

技术介绍

[0002]中国慢性肾脏病(CKD)的患者人数估计约为1.2亿，其中肾性贫血是影响CKD患者生活质量的最常见并发症。全国每年新发肿瘤病例约为312万例，约50％的化疗患者会出现贫血。
[0003]在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下，组织或细胞常处于低氧状态。组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子((hypoxia inducible factor，HIF)的诱导。缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋
‑
环
‑
螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达而改变，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。
[0004]HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIF
‑
α)和一个组成性表达β亚单位(HIF
‑
β)的杂二聚体。在氧合(常氧)细胞中，HIF
‑
α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel
‑
Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIF
‑
α不降解，且活性HIF
‑
α/β复合物在细胞核中累积，并激活各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)
‑
1、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。
[0005]在大多数细胞中，HIFα蛋白的含量随缺氧而提高，且当动物患有贫血或缺氧时，体内诱导出HIF
‑
α。促红细胞生成素(EPO)是随HIF
‑
α而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。贫血与肾功能障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。
[0006]脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain，PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧状态下，PHD可以羟基化HIF
‑
α的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加其与pVHL的亲和力，加速其降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的HIF反应受阻，蛋白酶降解速度减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂抑制PHD，延长HIF的作用，进而增加EPO等的基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或EPO相关的病症，如贫血、局部缺血和缺氧的病症。
[0007]尽管现有技术例如WO2004108681A1公开了用于调节HIF和/或EPO的异喹啉类化合物，但是其治疗效果依然不是十分令人满意，这大大限制了其在临床应用中的广泛使用。此外，WO2016123028A1披露了包含4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
N
‑
((5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
四氮唑
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
萃氧基异喹啉
‑3‑
甲酰胺在内的四氮唑类化合物，但是其并未披露化合物针对HIF的调节作用。
[0008]目前，针对PHD的抑制剂的研究主要集中于α
‑
酮戊二酸竞争型抑制剂，并先后十余个PHD小分子抑制剂进入临床研究。临床研究表明，PHD抑制剂能够明显改善慢性肾病患者伴随的贫血并发症以及改善化疗药物导致的贫血，并且不需与铁剂联用，具有极大的临床
应用前景。2018年12月18日，国家药品监督管理局(NMPA)通过优先审评审批程序批准了全球首个小分子口服PHD抑制剂Roxadustat(代号：FG
‑
4592；中文名：罗沙司他；商品名：爱瑞卓)作为1类创新药上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏疾病引起的贫血。

技术实现思路

[0009]本专利技术一方面提供一种具有如下式(Ⅰ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0010][0011]其中：
[0012]n的取值为0、1、2、3；
[0013]X为S或Se；
[0014]R
1a
、R
1b
和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5；
[0015]R4选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基；
[0016]R5选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基；
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐或前药：其中：n的取值为0、1、2、3；X为S或Se；R
1a
、R
1b
和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5；R4选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基；R5选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基；R6选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基；R7和R8分别独立的选自氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C5
‑
10芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C1‑8‑
O
‑
R5、
‑
C1‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C1‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C1‑8‑
NR7R8或
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8；r为0、1、2；环A为稠环，选自：
环B为五元至七元全碳芳环或杂芳环；L1、L2至少一个选自N原子、O原子或者S原子，L3为C原子或者N原子；q＝0、1、2；m＝0、1、2、3；R3选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5；其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C5‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选的进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5的取代基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，所述环A为选自：其中，L1、L2至少一个选自N原子、O原子或者S原子，L3为C原子或者N原子；Q1、Q2和Q3至少一个选自C原子、N原子、O原子或者S原子；R
1a
、R
1b
、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L1、L2、L3、m、r如权利要求1所定义。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中，所述环A为选自：其中，R
1a
、R
1b
、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、L1、L2、L3、m、r如权利要求1所定义。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，其中，所述环A为选自：
R9和R
10
分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5；其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟广鹏，付晓平，易小军，李四军，刘爽，徐苗，高剑，袁瑜，李元波，
申请(专利权)人：成都诺和晟泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：