一种L-青霉胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备L‑青霉胺的方法，如下步骤：首先采用丙酮和甲酸乙酯保护D‑青霉胺中的巯基和氨基，得到N‑甲酰异丙基‑D‑青霉胺；然后，采用醋酸或醋酸与甲苯的混合液对N‑甲酰异丙基‑D‑青霉胺进行消旋，得到N‑甲酰异丙基‑D、L‑青霉胺；N‑甲酰异丙基‑D、L‑青霉胺与盐酸反应，制得N‑甲酰异丙基‑D、L‑青霉胺盐酸盐；N‑甲酰异丙基‑D、L‑青霉胺盐酸盐在低级醇中通过有机碱游离得到游离消旋体D、L‑青霉胺；D、L‑青霉胺与拆分剂L‑酒石酸反应，得到L‑青霉胺·L‑酒石酸盐；L‑青霉胺·L‑酒石酸盐用有机碱解盐得到L‑青霉胺。本发明专利技术的制备方法所用拆分试剂价格低廉，反应条件温和，产品收率高，为工业化大批量生产L‑青霉胺提供了可行性。

【技术实现步骤摘要】
一种L-青霉胺的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，特别是一种由D-青霉胺为初始原料制备L-青霉胺的方法。
技术介绍
青需胺是一种具有光学活性的物质，具有D-型、L-型及D、L-型。D-青霉胺是一种无色粉末状晶体，具有氨基硫的微弱气味，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿、四氯化碳、脂肪族或芳烃。最初青霉胺唯一的作用是在全合成青霉素中，它是青霉素结构单元的中心，是一种关键性物质，可以用来阐明青霉素的结构。到1956年，首次作为一种种螯合剂引入药中，用以促进除去高于生理浓度的重金属及非生理重金属(重金属中毒的解毒剂)。渐渐地，D-青霉胺变得越来越重要，成了治疗风湿性关节炎(慢性多关节炎)的基本治疗剂日，并还有一些新的治疗迹象，如用于治疗慢性侵略性肝炎和巩膜溃疡。另外，近年人们研究发现D-青霉胺对早产儿视网膜疾病也有预防作用间。随着对青霉胺的进一步研究，发现L-青霉胺比D-青霉胺更具药用价值，可作为痉孪和惊厥的诱导剂，还可用于新的研究和新药药理，毒性实验，亦用作治疗艾滋病药品生产的原料。青霉胺是一种特效药物的中间体，用于合成HIV-1蛋白酶抑制剂，具有很强的抗病毒能力，对艾滋病有明显的预防和治疗作用。目前国内外有关D-青霍胺的生产较多，而现在关于研制L-青霉胺的报道很少。例如，孙曰圣，肖文清等人，发表在《化学世界》2006年16期的论文，L-青霉胺的制备研究，该论文中通过D-青霉胺与乙酰氯反应消旋再水解得到消旋青霉胺，然后用L-氯霉胺拆分，游离，水解，得到目标L-青霉胺。此法有两大缺陷：一是反应本身的缺陷：乙酰氯作为消旋试剂对环境污染大，反应杂质多，产品收率低，质量差。二是拆分试剂氯霉胺本身价格昂贵，如果不回收的话会造成产品生产成本成倍增加，回收则增加反应步骤，从而导致原材料和能源以及人力的极大浪费，不适应工业化大批量生产。因此，为了适应市场需求，需着重研究L-青霉胺的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述的目前L-青霉胺的制备方法生产技术相关研究较少，技术不够成熟的现状，提供一种适于工业化生产、环境友好，成本低廉的制备L-青霉胺的方法。本专利技术提供的制备L-青霉胺的方法是一种由D-青霉胺为初始原料制备L-青霉胺的方法，包括如下步骤：S1、以D-青霉胺为初始原料，将D-青霉胺与丙酮在反应温度50～60℃条件下，搅拌反应2h，得到异丙基-D-青霉胺。S2、将步骤S1制得的异丙基-D-青霉胺与甲酸乙酯在温度53℃下反应5h，得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺。S3、采用醋酸或醋酸与甲苯的混合液对步骤S2制得的N-甲酰异丙基-D-青霉胺进行消旋，具体操作是，将N-甲酰异丙基-D-青霉胺与醋酸在90～100℃回流反应1h，优选最佳温度是98℃，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺，或着是，将N-甲酰异丙基-D-青霉胺与醋酸和甲苯的混合液在98℃回流反应1h，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺。S4、在氮气保护下，N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺与盐酸，加热至90～100℃回流反应1h，优选最佳温度是95℃，制得N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐；S5、氮气保护下，将N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐和无水醇溶剂加入反应容器，降温至5℃，边搅拌边滴加有机碱，调节溶液PH为5～7，得到D、L-青霉胺；S6、在无水醇溶剂中，D、L-青霉胺与拆分剂L-酒石酸反应，得到L-青霉胺·L-酒石酸盐；S7、将L-青霉胺·L-酒石酸盐加入无水醇溶剂中，室温搅拌下滴加有机碱，调至溶液pH为6.5～7.0，过滤，用无水醇溶剂洗涤滤饼，真空干燥，得到L-青霉胺。优选的是，所述无水醇溶剂为无水低级醇，进一步优选是无水乙醇。优选的是，所述有机碱为三乙胺。作为一种优选方式，本专利技术的制备L-青霉胺的方法，步骤S1～S4在同一个反应罐A内连续完成，中途不需要更换反应罐。在具体工艺操作时，可以按照如下操作进行：S1、首先将D-青霉胺与丙酮加入反应罐A内反应，在反应温度50～60℃条件下，搅拌反应2h，然后，加热蒸发除去多余的丙酮，反应罐内得到异丙基-D-青霉胺。S2、直接向步骤S1的反应罐内加入甲酸乙酯，在温度53℃下反应5h后蒸发除去多余的甲酸乙酯，反应罐内得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺。S3、向步骤S2的反应罐内加入醋酸或醋酸与甲苯的混合液，在98℃回流反应1h，然后减压蒸发除去醋酸和甲苯，反应罐内得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺。S4、向步骤S3的反应罐内通入氮气排除空气，然后加入盐酸，加热至95℃回流反应1h，反应结束后，降温至室温，采用异丙醚萃取，萃取后的水相浓缩至干，得白色针状吸湿性固体，真空干燥，即为N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐中间体。步骤S1～S4在同一个反应罐A内连续完成，中途不需要更换反应罐，不仅简化了工艺操作流程，蒸发出的溶剂可以回收套用，节约成本。S5、在氮气保护下，将N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐中间体和无水醇溶剂加入另一个反应罐B内，降温至5℃，边搅拌边滴加有机碱，调节溶液pH为5～7，过滤，洗涤滤饼，干燥，得到消旋青霉胺固体D、L-青霉胺。S6、在反应罐C内将L-酒石酸和无水醇溶剂混合搅拌溶清后，滴加D、L-青霉胺的冰乙酸溶液，加毕，继续搅拌0.5小时，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，得到青霉胺·L-酒石酸盐。S7、将L-青霉胺·L-酒石酸盐和无水醇溶剂加入另一个反应罐D内中，再加入有机碱，然后过滤，用无水醇溶剂洗涤滤饼，真空干燥，得到L-青霉胺。该工艺操作过程中，步骤S1～S4在同一个反应罐内连续完成，中途不需要更换反应罐。蒸发出的溶剂可以回收套用，节约成本。整个制备过程只需要更换3次反应罐，共使用4个反应罐，简化了工艺操作过程，有利于工业化生产。另一种实施方式，本专利技术的制备方法，步骤S1～S4各步骤也可以分别在不同的反应罐独立进行，每个步骤反应完成后从反应罐内分离出中间产物，然后将中间产物再用于下一步骤。具体操作如下：S1、首先将D-青霉胺与丙酮加入反应罐内反应，在反应温度50～60℃条件下，搅拌反应2h，然后降温至5℃后搅拌1h，过滤，得到白色滤饼，干燥，得到异丙基-D-青霉胺。S2、将异丙基-D-青霉胺和甲酸乙酯加入反应罐，加热至温度53℃下回流反应5h，然后降温至室温后，再于5℃低温搅拌1h，过滤，干燥，得到白色粉末状的N-甲酰异丙基-D-青霉胺。S3、将N-甲酰异丙基-D-青霉胺、醋酸加入反应罐内，或者，将N-甲酰异丙基-D-青霉胺、醋酸、甲苯加入反应罐内，在98℃回流反应1h，然后，冷却，过滤，洗涤，真空干燥，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺。S4、在反应罐内加入N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺和盐酸，在反应罐内通入氮气条件下，加热至95℃回流反应1h，反应结束后，降温至室温，采用异丙醚萃取，萃取后的水相浓缩至干，得白色针状吸湿性固体，真空干燥，即为N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐中间体。S5、将N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备L-青霉胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1、以D-青霉胺为初始原料，将D-青霉胺与丙酮反应，得到异丙基-D-青霉胺；/nS2、将步骤S1制得的异丙基-D-青霉胺与甲酸乙酯在温度53℃下回流反应5h，得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺；/nS3、采用醋酸或醋酸与甲苯的混合液对步骤S2制得的N-甲酰异丙基-D-青霉胺进行消旋，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺；/nS4、在氮气保护下，N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺与盐酸反应，制得N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐；/nS5、将N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐和无水醇溶剂加入反应容器，降温至5℃，边搅拌边滴加有机碱，调节溶液PH为5～7，得到D、L-青霉胺；/nS6、在无水醇溶剂中，D、L-青霉胺与拆分剂L-酒石酸反应，得到L-青霉胺·L-酒石酸盐；/nS7、将L-青霉胺·L-酒石酸盐溶于无水醇溶剂中，用有机碱解盐得到L-青霉胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备L-青霉胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以D-青霉胺为初始原料，将D-青霉胺与丙酮反应，得到异丙基-D-青霉胺；
S2、将步骤S1制得的异丙基-D-青霉胺与甲酸乙酯在温度53℃下回流反应5h，得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺；
S3、采用醋酸或醋酸与甲苯的混合液对步骤S2制得的N-甲酰异丙基-D-青霉胺进行消旋，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺；
S4、在氮气保护下，N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺与盐酸反应，制得N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐；
S5、将N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺盐酸盐和无水醇溶剂加入反应容器，降温至5℃，边搅拌边滴加有机碱，调节溶液PH为5～7，得到D、L-青霉胺；
S6、在无水醇溶剂中，D、L-青霉胺与拆分剂L-酒石酸反应，得到L-青霉胺·L-酒石酸盐；
S7、将L-青霉胺·L-酒石酸盐溶于无水醇溶剂中，用有机碱解盐得到L-青霉胺。


2.如权利要求1所述的制备L-青霉胺的方法，其特征在于，步骤S1中，D-青霉胺与丙酮在反应温度50～60℃，搅拌反应2h。


3.如权利要求1所述的制备L-青霉胺的方法，其特征在于，步骤S3中，N-甲酰异丙基-D-青霉胺与醋酸，或者，N-甲酰异丙基-D-青霉胺与醋酸和甲苯的混合液在90～100℃回流反应1h，得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺。


4.如权利要求1所述的制备L-青霉胺的方法，其特征在于，步骤S4中，N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺与盐酸的反应是加热至90～100℃回流反应1h。


5.如权利要求1-4任意一项所述的制备L-青霉胺的方法，其特征在于，所述步骤S1-S4在同一个反应罐内连续进行，步骤S1-S4的具体操作如下：
S1、首先将D-青霉胺与丙酮加入反应罐内反应，反应结束后，蒸发除去多余的丙酮，反应罐内得到异丙基-D-青霉胺；
S2、直接向步骤S1的反应罐内加入甲酸乙酯，在温度53℃下反应5h后蒸发除去多余的甲酸乙酯，反应罐内得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺；
S3、向步骤S2的反应罐内加入醋酸或醋酸与甲苯的混合液进行消旋反应，消旋反应结束后减压蒸发除去醋酸和甲苯，反应罐内得到N-甲酰异丙基-D、L-青霉胺；
S4、向步骤S3的反应罐内加...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾爱琼，赵经伟，邓俊丰，宋艳霞，马晓黎，刘潇，汪令，李直，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：四川;51