一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及骨修复技术领域，提供了一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的复合膜包括小檗碱纳米纤维膜和设置在小檗碱纳米纤维膜单侧表面的矿化胶原膜。本发明专利技术将具有仿生矿化能力的矿化胶原与中药单体小檗碱相结合，所得复合膜促进成骨的效果更好，且构建了小檗碱的新给药剂型，解决了传统小檗碱剂型生物利用度低、给药频繁、不良反应大等缺点。本发明专利技术采用静电纺丝法制备小檗碱纳米纤维膜，使用矿化胶原膜接收小檗碱纳米纤维，或者制备得到小檗碱纳米纤维膜后采用涂覆的方式在小檗碱纳米纤维膜表面制备矿化胶原膜，制备方法简单，成本低，容易进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用
本专利技术涉及骨修复
，尤其涉及一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用。
技术介绍
骨缺损是临床常见疾病，通常由受伤、肿瘤、感染等原因引起。骨缺损发病率很高，缺损范围超过一定范围后难以自愈，需要借助外力进行骨组织修复。目前临床上常见的手段主要有三种，包括自体骨移植、异体骨移植和人工骨材料植入。进行骨组织修复后，通常需要借助药物促进骨组织的生长，引导骨缺损再生。小檗碱是一种临床常见的天然生物碱，广泛存在于黄连、白毛莨、刺檗、三颗针等中药植物的根茎中，已经有两千多年的应用历史，具有广泛的药理活性，包括抗病原微生物、抗肿瘤、降血糖、保护心脑血管、抗炎、抗阿尔茨海默病、减轻肠道疾病症状、促进成骨以及抗骨质疏松等。同时还有研究发现小檗碱能在抑制破骨细胞形成及活性的同时促进成骨细胞分化，同时小檗碱的副作用少、作用温和、成本低等优点，小檗碱的临床应用受到了越来越多的关注。在传统中医方剂中，小檗碱是许多骨科方剂如二仙汤、三黄补的有效成分。小檗碱在临床上常用的两个剂型为片剂和注射剂，口服的片剂存在吸收差、生物利用度低等缺点；注射剂型在注射后药物代谢较快，需要频繁注射，且过大的剂量容易引起过敏性休克和药疹以及其他不良反应，在临床的应用中存在一定的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用。本专利技术构建了小檗碱的给药新剂型，提供的小檗碱/矿化胶原复合膜生物利用度高、成骨性好、使用方便，不易引起不良反应。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种小檗碱/矿化胶原复合膜，包括小檗碱纳米纤维膜和设置在小檗碱纳米纤维膜单侧表面的矿化胶原膜；所述小檗碱纳米纤维膜包括以下质量分数的组分：聚己内酯20～65％，水溶性化合物18～80％，小檗碱≤0.1％；所述水溶性化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、单宁、蛋白质和多糖中的一种或几种；所述矿化胶原膜包括以下质量分数的组分：壳聚糖15～90％，矿化胶原10～85％。优选的，所述小檗碱纳米纤维膜中纤维的直径为700～800nm。优选的，所述壳聚糖的分子量为12～50kDa。本专利技术提供了上述方案所述小檗碱/矿化胶原复合膜的制备方法，包括以下步骤：(1)将壳聚糖、矿化胶原和冰醋酸溶液混合，将所得矿化胶原混悬液流延成膜，得到矿化胶原膜；(2)将聚己内酯、水溶性化合物、小檗碱和溶剂混合，得到静电纺丝溶液，将所述静电纺丝溶液进行静电纺丝，利用所述矿化胶原膜接收静电纺丝纤维，得到小檗碱/矿化胶原复合膜；或，所述小檗碱/矿化胶原复合膜的制备方法包括以下步骤：(i)将聚己内酯、水溶性化合物、小檗碱和溶剂混合，得到静电纺丝溶液，对所述静电纺丝溶液进行静电纺丝，得到小檗碱纳米纤维膜；(ii)将壳聚糖、矿化胶原和冰醋酸溶液混合，将所得矿化胶原混悬液涂覆在所述小檗碱纳米纤维膜表面，干燥后得到小檗碱/矿化胶原复合膜。优选的，所述步骤(1)和步骤(ii)的矿化胶原混悬液中壳聚糖的质量分数为0.5～6％，矿化胶原的质量分数为0.1～2％。优选的，所述步骤(1)中流延成膜的方法为：将所述矿化胶原混悬液倒入模具中干燥，得到矿化胶原膜；所述干燥的温度为25～45℃，时间为2～5h。优选的，所述步骤(2)和步骤(i)中的混合的过程为：小檗碱溶于溶剂中，得到小檗碱溶液，然后将聚己内酯和水溶性化合物分别溶解于小檗碱溶液中，得到聚己内酯-小檗碱溶液和水溶性化合物-小檗碱溶液；将所述聚己内酯-小檗碱溶液和水溶性化合物-小檗碱溶液混合，得到静电纺丝溶液；所述聚己内酯-小檗碱溶液中的聚己内酯质量浓度为5～15％；所述水溶性化合物-小檗碱溶液中水溶性化合物的质量浓度为10～30％；所述聚己内酯-小檗碱溶液和水溶性化合物-小檗碱溶液的体积比为7:(2～4)；所述静电纺丝溶液中小檗碱的浓度为5～50μmol/L；所述溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。优选的，所述步骤(2)和步骤(i)中静电纺丝的参数包括：液体流速为0.01～0.1mm/min，接收距离为10～15cm，正高压为10～15kV。本专利技术还提供了上述方案所述的小檗碱/矿化胶原复合膜或上述方案所述制备方法制备的小檗碱/矿化胶原复合膜在制备骨修复药物中的应用。本专利技术提供了一种小檗碱/矿化胶原复合膜，包括小檗碱纳米纤维膜和设置在小檗碱纳米纤维膜单侧表面的矿化胶原膜；所述小檗碱纳米纤维膜包括以下质量分数的组分：聚己内酯20～65％，水溶性化合物18～80％，小檗碱≤0.1％；所述矿化胶原膜包括以下质量分数的组分：壳聚糖15～90％，矿化胶原10～85％。本专利技术提供的复合膜将小檗碱纳米纤维膜和矿化胶原膜复合在一起，其中矿化胶原具有仿生矿化能力，具有纳米钙磷盐和胶原分子自组装而成的化学结构，具备与人体天然骨相似的仿生矿化结构和机械性能、良好的生物相容性和成骨活性，且具有可生物降解性；小檗碱能够有效抑制破骨细胞形成、促进成骨细胞分化，副作用少，且小檗碱以纳米纤维膜的形式存在，纳米纤维的直径小于细胞，可以模拟天然的细胞外基质的结构和生物功能，纳米纤维与人的大多数组织、器官例如骨膜在形式和结构上类似，具有良好生物相容性，容易被吸收且安全性高；本专利技术将具有仿生矿化能力的矿化胶原与中药单体小檗碱相结合，所得复合膜促进成骨的效果更好，且构建了小檗碱的新给药剂型，解决了传统小檗碱剂型生物利用度低、给药频繁、不良反应大等缺点。此外，本专利技术采用聚己内酯和水溶性化合物进行载药，聚己内酯是制备纳米纤维膜的良好材料，但是亲水性差，降解较慢，本专利技术通过加入聚乙烯吡咯烷酮等水溶性化合物促进聚己内酯在体内的降解，且本专利技术选用的水溶性化合物均具有优异的成膜性和生物相容性，本专利技术将聚己内酯和水溶性化合物复合荷载小檗碱，能够在保证安全的前提下提高复合膜对骨修复的促进作用。本专利技术在矿化胶原膜中添加壳聚糖，壳聚糖具有无毒、可降解、生物多功能性及生物相容性等特点，能够增强前体骨细胞的分化，促进骨的形成，但是单一组分的壳聚糖由于缺乏骨组织的无机结构，没有骨键合的生物活性，不能直接用于骨组织修复，本专利技术将壳聚糖作为辅助材料与矿化胶原复合，使两种材料的生物性能达到优势互补的效果，能够提高复合膜的骨修复效果。实施例结果表明，采用本专利技术的小檗碱/矿化胶原复合膜能够显著促进MC3T3-E1细胞的增殖。本专利技术还提供了上述方案所述小檗碱/矿化胶原复合膜的制备方法，本专利技术采用静电纺丝法制备小檗碱纳米纤维膜，使用矿化胶原膜接收小檗碱纳米纤维，或者制备得到小檗碱纳米纤维膜后采用涂覆的方式在小檗碱纳米纤维膜表面制备矿化胶原膜。本专利技术提供的制备方法操作简单，成本低，容易进行工业化生产。附图说明图1为实施例7制备的小檗碱纳米纤维膜的扫描电镜图；图2为小檗碱/矿化胶原复合膜、矿化胶原膜和小檗碱纳米纤维膜的延展性测试结果图；图3为小檗碱/矿化胶原复合膜、矿化胶原膜和小檗碱纳米纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小檗碱/矿化胶原复合膜，其特征在于，包括小檗碱纳米纤维膜和设置在小檗碱纳米纤维膜单侧表面的矿化胶原膜；/n所述小檗碱纳米纤维膜包括以下质量分数的组分：聚己内酯20～65％，水溶性化合物18～80％，小檗碱≤0.1％；所述水溶性化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、单宁、蛋白质和多糖中的一种或几种；/n所述矿化胶原膜包括以下质量分数的组分：壳聚糖15～90％，矿化胶原10～85％。/n

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱/矿化胶原复合膜，其特征在于，包括小檗碱纳米纤维膜和设置在小檗碱纳米纤维膜单侧表面的矿化胶原膜；
所述小檗碱纳米纤维膜包括以下质量分数的组分：聚己内酯20～65％，水溶性化合物18～80％，小檗碱≤0.1％；所述水溶性化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、单宁、蛋白质和多糖中的一种或几种；
所述矿化胶原膜包括以下质量分数的组分：壳聚糖15～90％，矿化胶原10～85％。


2.根据权利要求1所述的小檗碱/矿化胶原复合膜，其特征在于，所述小檗碱纳米纤维膜中纤维的直径为700～800nm。


3.根据权利要求1所述的小檗碱/矿化胶原复合膜，其特征在于，所述壳聚糖的分子量为12～50kDa。


4.权利要求1～3任一项所述小檗碱/矿化胶原复合膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖、矿化胶原和冰醋酸溶液混合，将所得矿化胶原混悬液流延成膜，得到矿化胶原膜；
(2)将聚己内酯、水溶性化合物、小檗碱和溶剂混合，得到静电纺丝溶液，将所述静电纺丝溶液进行静电纺丝，利用所述矿化胶原膜接收静电纺丝纤维，得到小檗碱/矿化胶原复合膜；
或，所述小檗碱/矿化胶原复合膜的制备方法包括以下步骤：
(i)将聚己内酯、水溶性化合物、小檗碱和溶剂混合，得到静电纺丝溶液，对所述静电纺丝溶液进行静电纺丝，得到小檗碱纳米纤维膜；
(ii)将壳聚糖、矿化胶原和冰醋酸溶液混合，将所得矿化胶原混悬液涂覆在所述小檗碱纳米纤维膜表面，干燥后得到小檗碱/矿化胶原复合膜。

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【专利技术属性】
技术研发人员：张维芬，张玉晗，丁德军，关秀文，马金龙，张竞竞，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37