一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种PEG‑PLA‑SN38连接物的脂质纳米粒及制备方法。本发明专利技术使用磷脂和胆固醇制备PEG‑PLA‑SN38连接物的脂质纳米粒，该连接物脂质纳米粒具有杂合的亲水性外壳和亲油性内核的结构，能增强PEG‑PLA‑SN38连接物药物靶细胞亲合力，改善癌细胞的吸收，显著提高PEG‑PLA‑SN38的抗癌活性瘤效果，同时能提高连接物中SN38内酯环的稳定性，增加该连接物在血液中的循环时间。本发明专利技术采用有机溶剂注入法制备脂质纳米粒，工艺简单，便于大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒及其制备方法。
技术介绍
PEG-PLA-SN38连接物中文名是聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱连接物，它是以化学共价键将抗癌药7乙基10羟基喜树碱(SN38)与两亲性嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)连接在一起形成的化合物实体，也是SN38的聚合物前体药物，它在水中能自发形成纳米胶束，所以它也是一种SN38的新型靶向释药系统，PEG-PLA-SN38其结构式如下：式中R＝H或CH3。7乙基10羟基喜树碱(SN38)是抗癌药伊立替康(irinotecan，CPT-11)的活性代谢产物，抗癌活性是小分子前药伊立替康的100～1000倍，SN38对结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等均具有抗肿瘤活性，但仅有2～8％的伊立替康可转化为SN38，且个体差异大，另外SN38本身溶解度差，疏水性极强，具有限制性产生毒性等缺点。研究SN38新型给药系统是医药领域面临的挑战之一，其中SN38-聚合物的连接物PEG-PLA-SN38尤其引人注目。2007年栾立标教授课题组率先研究PEG-PLA-SN38[CN2007101915205]，它是一种新型两亲性聚合物-药物的连接物，在水溶液中可自组装成PEG为亲水外壳，PLA-SN38为疏水内核的胶束，该胶束在体内通过增强对肿瘤的渗透性和滞留作用(EPR作用)达到靶向肿瘤，提高药效，降低抗癌药物SN38的毒副作用；该聚合物药物作为一种大分子前体药物，在肿瘤内释放出母体药物SN38，产生高效抗癌活性，克服耐药性；该聚合物药物连接物，具有PEG亲水性外壳，起长循环作用，故可改善小分子SN38药物体内药代动力学行为，延长SN38的体内滞留时间和靶向肿瘤组织的作用时间；该聚合物药物连接物大大提高SN38的溶解度，便于制成注射剂，方便给药。脂质纳米粒(lipidnanoparticle)是药物溶解或分散在脂质纳米材料中制备的纳米大小的粒子，主要包括固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)，脂质纳米粒由药物、脂质和表面活性剂组成，其中SLN中脂质为固体脂质，NLC中脂质为固体脂质和液体脂质；表面活性剂定向排列在纳米粒外围，起稳定作用；脂质纳米粒给药系统具有改善药物吸收，增加药物的化学稳定性、提高抗癌药物活性和靶向网状内皮组织的作用等特点。本专利技术提供并公开一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，该脂质纳米粒是两亲性PEG-PLA-SN38连接物与具有两亲性的脂质(如磷脂和胆固醇)杂合形成亲水层在外、亲油层在内的纳米粒，其中亲水层由连接物中PEG链段和脂质(磷脂和胆固醇)中亲水基团杂合而成，内核由连接物中疏水链段PLA-SN38和脂质(磷脂和胆固醇)中亲油基团杂合而成，该脂质纳米粒能显著增加PEG-PLA-SN38连接物药物的抗癌活性，国内外未见研究报道。
技术实现思路
专利技术目的：针对上述现有技术，本专利技术提供了一种PEG-PLA-SN38(聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱)连接物的脂质纳米粒及其制备方法。技术方案：本专利技术所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，由以下重量份的物质组成：PEG-PLA-SN381份、磷脂1～100份、脂质1～50份。所述PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒由两亲性PEG-PLA-SN38(聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱)药物与两亲性脂质杂合而成的亲水层在外、亲油层在内的脂质纳米粒，属于胶束样脂质纳米粒，粒径为30～500nm，适用于静脉注射给药。其中，所述磷脂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。进一步的，所述PEG-PLA-SN38中，PEG链段为聚乙二醇及其衍生物，分子量为1000～30000Da；PLA链段分子量为500～50000Da。例如，PEG链段可为甲氧基聚乙二醇。再者，所述脂质选自胆固醇、维生素D、C8-C18脂肪醇、C8-C18脂肪酸、C8-C18脂肪酸甘油酯中一种或几种。本专利技术还公开了上述PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒的制备方法，采用有机溶剂注入法，包括以下步骤：将配方量的PEG-PLA-SN38、磷脂、脂质溶于有机溶剂中，再用注射器将有机溶剂匀速注入到水相介质中，在20～70℃下减压挥去有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得PEG-PLA-SN38的脂质纳米粒分散液。其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮或者其混合溶液。所述水相介质选自注射用水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液、pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液。有益效果：本专利技术PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，旨在提高PEG-PLA-SN38连接物中SN38内酯环结构稳定性，增加其在血液中的循环时间，延长药物的释放时间，增加细胞膜的亲合性，改善PEG-PLA-SN38连接物靶细胞的吸收，提高PEG-PLA-SN38抗肿瘤效果。附图说明图1是实施例2PEG-PLA-SN38脂质纳米粒透射电镜图；图2是不同样品HCT-116细胞存活率。具体实施方式下面结合具体实施例对本申请做出详细说明。实施例中提及PEG-PLA-SN38连接物根据专利CN2007101915205自行合成，其余试剂、细胞等均为市售商品。实施例1制备聚合物分子量为6.5k的PEG5000-PLA1500-SN38连接物的脂质纳米粒称取磷脂800mg、胆固醇100mg、PEG5000-PLA1500-SN3880mg置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1：1)复合溶剂，搅拌使各成分溶解完全，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入40mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。经检测，该分散液中脂质纳米粒的平均粒径为120.93nm，多分散系数为0.179，该脂质纳米粒包封率为81.60％，产率为95.26％，载药量6.76％。空白脂质纳米粒按上述方法除去PEG-PLA-SN38连接物，同法制得。实施例2制备聚合物分子量为12.5k的PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒称取磷脂800mg、胆固醇100mg、PEG5000-PLA7500-SN3880mg置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1：1)复合溶剂，搅拌使各成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，由以下重量份的物质组成：PEG-PLA-SN38 1份、磷脂1～100份、脂质1～50份。/n

【技术特征摘要】
1.一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，由以下重量份的物质组成：PEG-PLA-SN381份、磷脂1～100份、脂质1～50份。


2.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，其粒径为30～500nm。


3.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，其适用于静脉注射给药。


4.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺。


5.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，所述PEG-PLA-SN38中，PEG链...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾立标，孙蓉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32