一种伊维菌素缓释微球的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种伊维菌素缓释微球的制备方法，涉及兽药领域，包括以下步骤：步骤1.将壳聚糖‑聚乙二醇嵌段共聚物作为载体材料溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在所述载体材料溶液中经搅拌充分混合制成分散相；步骤2.以蓖麻油为连续相，将分散相和连续相水浴加热并持续搅拌下乳化，得乳状液；步骤3.将乳状液置于冷水浴中，加入有机酸作为催化剂，并加入戊二醛交联，静置一段时间后过滤、洗涤、干燥得成品微球。本发明专利技术采用乳化交联法，用稳定、无毒、生物可降解的合成高分子材料壳聚糖‑聚乙二醇嵌段共聚物作载体包封药物伊维菌素，制备一种长效、稳定的伊维菌素缓释微球。

【技术实现步骤摘要】
一种伊维菌素缓释微球的制备方法及应用
本专利技术涉及兽药领域，尤其是涉及一种伊维菌素缓释微球的制备方法。
技术介绍
伊维菌素(Ivermectin,IVM)，是一种大环内酯类抗生素阿维菌素(Avermectins)发酵产物B1的22,23-双氢衍生物，对多种寄生虫均具有驱杀作用，是公认的具有广谱、高效、安全、残留少、无抗药性的多组分抗生素。1981年上市以来，被广泛用于全球畜牧业的驱虫领域。伊维菌素已有多种制剂生产上市，例如，伊维菌素注射液、溶液、片以及加入阿苯达唑、芬苯达唑等成分的复方粉、预混剂、片等，在生产中得到广泛应用，尤其是伊维菌素注射液在临床上更加常用。但这些常规制剂产品普遍存在单次给药血药浓度维持时间短，稳定性差等问题，需多次给药才能达到防治寄生虫重复感染的效果。一方面个体频繁注射给药易造成患畜不良应激反应，另一方面普通制剂一次往往要大剂量给药以达到理想治疗效果，会造成血药峰浓度过高，导致动物中毒。为克服以上临床用药带来的副作用，研制一种给药方便的长效、稳定的伊维菌素制剂非常有必要。微囊化作为药物制剂的新技术已被广泛研究，微球应用于药物的载体制备的新剂型有许多传统制剂无法比拟的优势，在掩盖药物不良气味及口味、延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度方面作用明显。目前，已有多种方法和材料可制备伊维菌素微球，作为缓释组分进一步制备伊维菌素长效制剂。用不同方法和材料制备的微囊化产品有较大的工艺和处方差异，所以产物的粒径、载药量、生物相容性及释药特性等也存在很大的差异，从而制约最终制剂的剂型选择及缓释效应。壳聚糖是具有静电斥力和空间位阻双重效应的天然弱碱性线性多糖，这种双重效应的联合作用能有效阻止聚集和不可逆絮凝，能增加微球系统的物理稳定性。此外，壳聚糖及其衍生物在体液环境下带正电，能与带负电的感染部位细胞膜表面的磷脂头基产生静电吸引和结合，将药物聚集于患病部位。此外，壳聚糖是一种生物相容性好、可生物降解，无抗原性、免疫原性和毒性的聚合物。然而，壳聚糖只溶解在酸性溶剂中，在其他溶剂中的溶解性较差，制约了壳聚糖的有效利用。在不改变壳聚糖特征结构及功能的前提下，通过偶合作用与亲水化作用强的化合物结合，进而改善壳聚糖的溶解性。聚乙二醇可以引起交联并在其他接枝共聚物的表面上形成亲水性外壳，被广泛用于接枝化合物的材料。壳聚糖中富含氨基和羟基，可通过酰化或羧化进行聚乙二醇化改性，增加其柔韧性和亲水性。壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物微球给药系统，在体内具有许多优良特性：可降低网状内皮吞噬系统对其识别和吞噬，改变原药体内分布，实现药物在靶器官、靶组织的聚集和释放，提高药效，降低毒性。纳米级微球可延长药物在体内的半衰期(t1/2)，使药物更好的发挥药效。可通过改变壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物的嵌段比例、相对分子质量大小等控制壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物的微球降解速率，从而实现有效控制释药速率。壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物和伊维菌素组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。在国内，对伊维菌素长效剂型的研究也颇受重视，已经有伊维菌素微球成分的相关剂型制成并进行药代动力学研究和临床试验。
技术实现思路
本专利技术采用如下技术方案：一种伊维菌素缓释微球的制备方法，包括以下步骤：步骤1.将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物作为载体材料溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在所述载体材料溶液中经搅拌充分混合制成分散相；步骤2.以含单硬脂酸甘油酯的精制蓖麻油为连续相，将分散相和连续相水浴加热并持续搅拌下乳化，得乳状液；步骤3.将乳状液置于冷水浴中，加入有机酸作为催化剂，并加入戊二醛交联，静置一段时间后过滤、洗涤、干燥得成品微球。优选的，所述载体材料与药物伊维菌素的质量百分比为1：1～10。优选的，所述步骤2中水浴加热温度为60℃。优选的，所述步骤3中静置时间为16～24h。优选的，所述壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物各嵌段构成中，壳聚糖分子量为5000～10000，聚乙二醇分子量为750～1000，聚乙二醇与壳聚糖嵌段质量比为1：5～10。优选的，所述连续相中单硬脂酸甘油酯的浓度为0.1％～3.5％g/ml。优选的，所述分散相向连续相中滴加速度为5～10ml/min。优选的，所述有机酸与壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物质量比为1～3：100。优选的，所述有机酸包括对甲基苯磺酸、水杨酸、甲酸中的一种作催化剂。本专利技术采用乳化交联法，用稳定、无毒、生物可降解的合成高分子材料壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物作载体包封药物伊维菌素，制备一种长效、稳定的伊维菌素缓释微球。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。下述实施例中所涉及的组分、原料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规组分、原料等，可通过正规商业途径获得。实施例一：一种伊维菌素缓释微球的制备方法，将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在载体材料溶液中经超声搅拌充分混合制成分散相，载体材料与药物伊维菌素的质量百分比为1：5。以含单硬脂酸甘油酯的精制蓖麻油为连续相。将分散相和连续相水浴加热至60℃，在持续快速搅拌下乳化，得稳定的乳状液，分散相向连续相中滴加速度为5～10ml/min。将乳状液置于冷水浴中，以对甲基苯磺酸作催化剂，缓慢加入戊二醛交联，放置18h，反应完毕过滤、洗涤、干燥得成品微球。壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物各嵌段构成，壳聚糖分子量为5000～7000，聚乙二醇分子量为750～850，聚乙二醇与壳聚糖嵌段质量比为1：5～10。连续相为单硬脂酸甘油酯蓖麻油溶液中单硬脂酸甘油酯的浓度为0.1％～3.5％g/ml。对甲基苯磺酸与壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物质量比为1：100。对上述方法制备伊维菌素缓释微球指标测定：微球的平均粒径为13.55μm，90％以上微球的粒径在10～19μm。电镜显示其为规则的球形结构，载药量达81.3％，包封率达24.8％，体外药物释放速率测定，在体外可缓慢释放15天。实施例二：一种伊维菌素缓释微球的制备方法，将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在载体材料溶液中经超声搅拌充分混合制成分散相，载体材料与药物伊维菌素的质量百分比为1：5。以含单硬脂酸甘油酯的精制蓖麻油为连续相。将分散相和连续相水浴加热至60℃，在持续快速搅拌下乳化，得稳定的乳状液，分散相向连续相中滴加速度为5～10ml/min。将乳状液置于冷水浴中，以对甲基苯磺酸作催化剂，缓慢加入戊二醛交联，放置18h，反应完毕过滤、洗涤、干燥得成品微球。壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物各嵌段构成，壳聚糖分子量为7000～10000，聚乙二醇分子量为850～1000，聚乙二醇与壳聚糖嵌段质量比为1：5～10。连续相为单硬脂酸甘油酯蓖麻油溶液中单硬脂酸甘油酯的浓度为0.1％～3.5％g/ml。对甲基苯磺酸与壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物质量比为1：100。对上述方法制备伊维菌素缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1.将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物作为载体材料溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在所述载体材料溶液中经搅拌充分混合制成分散相；/n步骤2.以蓖麻油为连续相，将分散相和连续相水浴加热并持续搅拌下乳化，得乳状液；/n步骤3.将乳状液置于冷水浴中，加入有机酸作为催化剂，并加入戊二醛交联，静置一段时间后过滤、洗涤、干燥得成品微球。/n

【技术特征摘要】
1.一种伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物作为载体材料溶解在纯化水中，将药物伊维菌素分散在所述载体材料溶液中经搅拌充分混合制成分散相；
步骤2.以蓖麻油为连续相，将分散相和连续相水浴加热并持续搅拌下乳化，得乳状液；
步骤3.将乳状液置于冷水浴中，加入有机酸作为催化剂，并加入戊二醛交联，静置一段时间后过滤、洗涤、干燥得成品微球。


2.根据权利要求1所述伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述载体材料与药物伊维菌素的质量百分比为1：1～10。


3.根据权利要求1所述伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2中水浴加热温度为60℃。


4.根据权利要求1所述伊维菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3中静置时间为16～24h。


5.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建国，王少娟，刘海，王春梅，周愉淇，匡宝晓，
申请(专利权)人：山东华辰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37