苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法技术

本发明专利技术提供了苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法，通过控制原料及辅料的粒度、制备过程，提高了苹果酸舒尼替尼的溶出度，并大大改善了制剂的溶出度均一性以及各批间差异。本发明专利技术获得的苹果酸舒尼替尼制剂稳定性好、溶出度高、溶出波动性小，有利于提高生物利用度，并且本发明专利技术生产工艺稳定，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种苹果酸舒尼替尼制剂及其制备的方法。

技术介绍

[0002](Sunitinib Malate Capsules)是由辉瑞(Pfizer)开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，于2005年10月01日首次用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)适应症在西欧上市，于2006年01月29日以胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)两个适应症在美国上市，2010年12月EMA批准用于治疗新适应症胰腺内分泌肿瘤(pNET)，于2011年5月在美国获批。该药物于2008年6月在日本获准上市12.5mg规格，批准适应症为不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)、肾细胞癌(RCC)和胰腺内分泌肿瘤(pNET)。该药物于2007年10月在国内上市，用于治疗：(1)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；(2)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；(3)不可切除，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)。
[0003]苹果酸舒尼替尼化学式为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐，分子式为C
22
H
27
FN4O2·
C4H6O5，分子量为532.56，结构式如下：
[0004][0005]苹果酸舒尼替尼微溶于水，在水性介质(pH1.0-pH6.8)中表现出高溶解性，但原研制剂存在批内和批间溶出差异较大的缺点，对药物的吸收有一定的影响，同时患者出现不良反应风险较高。因而寻求一种安全有效且适合工业化生产的方法来提高苹果酸舒尼替尼的溶出均一性迫在眉睫。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的提供了一种通过将活性成分及至少在一种辅料存在下通过适当方法以减小粒径的方式，提高了药物的溶出速度和药物各批次间溶出稳定性的苹果酸舒尼替尼制剂及其制备方法。
[0007]具体而言，本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0008]一种苹果酸舒尼替尼制剂，所述的制剂含有苹果酸舒尼替尼和药学上可接受的辅料，苹果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤150μm，优选d(0.9)≤130μm；该辅料还包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及润湿剂中的一种或多种。
[0009]在本专利技术优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼重量占制剂总重量的5.00％～40.00％，优选占制剂总重量的15.00％～36.00％。
[0010]在本专利技术优选的实施方案中，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖中的一种或
多种，优选甘露醇；所述的填充剂占制剂总重量的50.00％～80.00％，优选占制剂总重量的50.00％～75.00％。
[0011]在本专利技术优选的实施方案中，填充剂控制的粒径d(0.9)为30～100μm，优选粒度d(0.9)为50～100μm。
[0012]在本专利技术优选的实施方案中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂占制剂总重量的2.00％～20.00％，优选占制剂总重量的4.00％～16.00％。
[0013]在本专利技术优选的实施方案中，崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述的崩解剂占制剂总重量的2.00％～10.00％，优选占制剂总重量的3.00％～7.00％。
[0014]在本专利技术优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁；其占制剂总重量的0.10％～2.00％，优选占制剂总重量的0.80％～1.20％。
[0015]在本专利技术优选的实施方案中，各组分的重量百分比如下：
[0016][0017][0018]优选地，各组分的重量百分比如下：
[0019][0020]在本专利技术优选的实施方案中，润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，优选纯化水。
[0021]在本专利技术优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼制剂为胶囊制剂。
[0022]一种苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0023](1)控制苹果酸舒尼替尼的粒度，并将其与部分辅料搅拌混合后，加入润湿剂进行制粒；
[0024](2)将步骤(1)所得中间体物料进行干燥、整粒后，加入其余辅料；
[0025](3)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行压片；
[0026](4)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行灌装，制得。
[0027]在本专利技术优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼控制的粒度为d(0.9)≤150μm，优选d(0.9)≤130μm。
[0028]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(1)中的制粒时间：I速制粒2min～6min，优选3min～5min；II速制粒0.5min～2min，优选0.5min～1.5min；制粒刀速度：I速1200rpm～2000rpm，优选1500rpm～1800rpm；II速1500rpm～2500rpm，优选1800rpm～2100rpm。本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中的辅料选自崩解剂或润滑剂中的一种或两种。
[0029]在本专利技术优选的实施方案中，先将步骤(1)中的辅料包括填充剂、粘合剂或崩解剂中的一种或多种。
[0030]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(1)中，填充剂过50～120目筛进行预处理，优选过60～110目筛，更优选过60～80目筛，进一步优选过60目筛，更进一步优选过80目筛。
[0031]步骤(1)中的搅拌桨转速为100rpm～200rpm，优选120rpm～170rpm，更优选135rpm～145rpm。
[0032]在本专利技术优选的实施方案中，崩解剂的加入方式为全部内加、全部外加或内外加，优选内外加，且比例为1：1。
[0033]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中进行干燥，需要控制颗粒水分＜3.0％。
[0034]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中的整粒时间为5min～30min，优选10min～25min。
[0035]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中整粒的筛网孔径为1.0mm～2.0mm，优选1.2mm～1.8mm。
[0036]在本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中的中间体物料、崩解剂及润滑剂的混合时间为10min～25min，优选12min～20min。
[0037]在本专利技术优选的实施方案中，控制颗粒水分＜3.0％。
[0038]在本专利技术的一个实施方案中，具体包括如下步骤：
[0039](1)将甘露醇、苹果酸舒尼替尼、粘合剂、崩解剂(内加)加入到湿法混合制粒机中混合；
[0040](2)将纯化水加入至湿法混合制粒机制粒机中进行湿法制粒；
[0041](3)将步骤(2)所得中间体物料本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苹果酸舒尼替尼制剂，包含苹果酸舒尼替尼和药学上可接受的辅料，其特征在于，苹果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤150μm，优选粒度d(0.9)≤130μm；所述辅料包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及润湿剂中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，苹果酸舒尼替尼重量占制剂总重量的5.00％～40.00％，优选占制剂总重量的15.00％～36.00％。3.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种，优选甘露醇；所述的填充剂占制剂总重量的50.00％～80.00％，优选占制剂总重量的50.00％～75.00％。4.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，填充剂控制的粒径d(0.9)为30～100μm，优选d(0.9)为50～100μm。5.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂占制剂总重量的2.00％～20.00％，优选占制剂总重量的4.00％～16.00％。6.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述的崩解剂占制剂总重量的2.00％～10.00％，优选占制剂总重量的3.00％～7.00％。7.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述的润滑剂，其占制剂总重量的0.10％～2.00％，优选占制剂总重量的0.80％～1.20％。8.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：优选地，各组分的重量百分比如下：9.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，优选纯化水。10.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，苹果酸舒尼替尼制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐丹，陈玮琦，黄道省，王小雷，
申请(专利权)人：常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：